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质子束治疗（PBT）是儿童中枢神经系统（CNS）肿瘤放疗的重要替代选择。本文通过回顾性队列研究，评估了PBT联合或不联合同步化疗（sCTx）的急性毒性、治疗中断（如因感染、血液毒性等）及计划外住院情况。结果显示，同步化疗（尤其是强化静脉方案）是发生高级别不良事件（HGAEs）和治疗中断的重要风险因素。这为优化儿科CNS肿瘤的质子治疗联合方案、管理急性毒性、降低治疗中断风险，以及提升多学科支持性护理水平提供了重要临床数据。
本研究旨在探讨质子束治疗（PBT）联合或不联合同步放化疗（sPBCT）在儿童和青少年原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤治疗中的可行性与安全性，重点关注急性毒性反应。
引言：儿童原发性CNS肿瘤需要多模式治疗，包括手术、放疗和化疗（CTx）。质子疗法因其精准靶向和更好保护周围健康组织的特性，已成为光子放疗的优选替代方案。然而，关于PBT联合同步化疗（sPBCT）期间急性毒性的研究相对缺乏。本研究的主要目标是识别并比较PBT/sPBCT治疗期间发生的不良事件（AEs），包括其发生频率、类型和严重程度，并评估AEs对该联合治疗方案可行性的影响。
患者与方法：这项回顾性、单中心、非随机开放标签研究纳入了199名（共200个疗程）在西德质子中心接受PBT的18岁以下原发性CNS肿瘤患者。其中52个疗程（26%）接受了同步化疗（sPBCT）。化疗方案包括强度较低的每周静脉注射长春新碱、每日口服替莫唑胺，以及强化静脉化疗方案（多日静脉输注，含2-3种细胞毒药物）。数据来源于医疗记录和KiProReg前瞻性登记研究。不良事件采用CTCAE v4.03标准分级，CTCAE ≥3级定义为高级别不良事件（HGAEs）。统计分析采用SPSS 29进行描述性统计和二元逻辑回归。
结果：在200个PBT疗程中，共观察到704起AEs（平均每个疗程3.4起）。其中87起为HGAEs，发生在67个疗程（33.5%）中。HGAEs主要表现为血液毒性（n=43，主要为中性粒细胞减少症）和感染（n=19）。同步化疗患者发生HGAEs的比例（63.5%， 33/52）显著高于仅接受PBT的患者（23.0%， 34/148）（p= 0.001）。在sPBCT患者中，28.8%（15/52）的患者因HGAEs未能按原计划完成化疗，强化静脉化疗方案的计划完成率显著低于口服或每周静脉方案（p< 0.001）。
治疗中断方面，有19个放疗疗程发生了26次临时中断，主要原因为脑室腹腔（VP）分流管功能障碍和感染。发生感染是导致放疗和同步化疗中断的显著风险因素。在二元逻辑回归模型中，感染的发生与放疗中断（比值比3.002，p= 0.049）和化疗中断（比值比3.905，p= 0.049）均显著相关。
计划外住院发生在33个（16.5%）PBT疗程中，共50次。最常见住院原因为感染，其次是电解质紊乱和VP分流管功能障碍。接受sPBCT的患者（25%）比仅接受PBT的患者（13.5%）有更高的住院趋势，但差异无统计学显著性。在强化静脉化疗亚组中，与HGAE相关的住院需求显著更高。
支持性治疗方面，分别有12.5%、36.5%和16%的患者需要使用糖皮质激素、止吐药和抗生素。15名患者因中性粒细胞减少症使用了粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。
在风险因素分析中，非典型畸胎样/横纹肌样瘤（ATRT）组织学、存在VP分流管、既往接受过高剂量化疗、进行全脑全脊髓照射（CSI）以及同步化疗，是发生HGAEs的显著风险因素。其中，同步化疗和既往高剂量化疗的风险尤为突出。
讨论：本研究表明，质子疗法是儿童CNS肿瘤的有效治疗选择。尽管高达97%的患者在治疗期间经历了至少一种AE，但大多数为轻度或中度。然而，同步化疗，特别是强化静脉化疗方案，显著增加了急性HGAEs、治疗中断和住院的风险。血液毒性和感染是主要的HGAEs，并是导致治疗中断（尤其是化疗中断）的关键原因。这突显了在sPBCT期间加强支持性护理、密切监测和积极管理感染与血液学毒性的重要性。本研究的发现与已有文献一致，并进一步细化了同步化疗强度对治疗可行性的影响。尽管PBT存在治疗中断，但大多数中断时间短暂，且通过延长总治疗时间补偿了剂量，没有患者完全终止治疗。这证明了在经验丰富的多学科团队管理下，即使面对急性毒性，PBT联合化疗方案整体是可行的。然而，优化联合治疗方案、预防和处理相关毒性（如化疗引起的神经毒性、血液毒性和感染），对于确保治疗的连续性、提高患者耐受性并最终改善生存结局至关重要。
结论：质子疗法（PBT）联合或不联合同步化疗（sPBCT）在儿童CNS肿瘤治疗中是可行的。然而，同步化疗，特别是强化静脉方案，显著增加了发生急性高级别不良事件、治疗中断和住院的风险。为确保治疗连续性并优化疗效，需要根据化疗强度制定个体化的剂量和计划调整方案，并由经验丰富的多学科团队在具备完善支持性护理和肿瘤专科设施的医疗机构中进行管理。未来研究应侧重于优化联合治疗和支持性护理方案，以平衡疗效与毒性风险。
