《Cancers》：Reirradiation of Local Recurrences of Prostate Cancer: PROSTARE (PROstate Cancer STereotActic REirradiation) Early Safety Analysis of a Phase 2 Study with a Limited Cohort
Wojciech Majewski,
Aleksandra Napieralska,
Marcin Miszczyk,
Anna Misiorowska-Go?osz,
Marcela Krzempek,
Ma?gorzata St?pór-Fudzińska,
Justyna Rembak-Szynkiewicz and
Jerzy Wydmański
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本文报道了一项针对既往放疗后前列腺癌局部复发患者，应用局部挽救性立体定向放射治疗（focal s-SBRT） 的前瞻性单中心II期临床试验的初步结果。研究显示，在中位随访14个月时，该治疗方案展现出良好的早期安全性，≥3级毒性反应发生率低（4.8%），且所有患者均观察到PSA下降，71.4%的患者PSA降幅超过50%。这为临床提供了一种有前景的低毒性再程治疗选择。
引言
大约一半的根治性外照射放疗（EBRT）后生化失败，以及高达20%的前列腺癌根治术（RP）联合前列腺床放疗（RT）后的失败，表现为局部复发，其中约50%为孤立性病灶。对于局部复发的治疗选择具有挑战性，任何在先前照射区域内的干预性治疗都必须认真考虑过度毒性的风险。回顾性研究和少数前瞻性研究已探索了挽救性立体定向放射治疗（s-SBRT）在这类患者再程放疗中的应用，结果显示耐受性良好且前景可观。然而，解读这些结果受到诸多限制。尽管初步经验良好，但后续在更大患者群体中的分析显示，在更长的随访期内，高达32%的患者经历了≥3级不良事件，其中照射体积是主要风险因素。与全腺体再程放疗（严重不良事件率为44%）相比，局部SBRT（即针对复发灶及其边缘的SBRT）的严重不良事件率为7.1%。基于此背景，研究者启动了名为PROSTARE（前列腺癌立体定向再程照射）的II期安全性研究，旨在验证缩小治疗体积的局部放疗能否在保持合理肿瘤疗效的同时，降低严重不良事件的发生率。本文报告了该研究的早期安全性数据。
材料与方法
本研究为一项单中心、前瞻性、非随机II期试验，旨在评估s-SBRT在既往接受过根治性EBRT或前列腺切除术后放疗的局部复发性前列腺癌患者中的安全性和有效性。研究计划纳入55名患者，本次分析基于其中21名可评估患者的数据。患者入组标准包括：经活检和/或影像学（多参数MRI和PSMA-PET）及PSA动态变化证实的局部复发，距离初次放疗至少2年，体能状态良好（ECOG 0-1）。排除标准包括：多发性转移、肿瘤体积（GTV）> 14 cc、治疗前存在严重排尿困难、初次放疗耐受性差或存在持续晚期毒性等。治疗采用局部s-SBRT，总剂量33.75 Gy，分5次，每次6.75 Gy，隔日照射。该剂量方案是从传统的36.25 Gy（5 × 7.25 Gy）方案中适度减量而来，旨在降低观察到的晚期毒性。
主要终点是治疗毒性，定义为治疗后早期（3个月）和晚期（2年）发生的≥3级泌尿生殖系统（GU）和胃肠道（GI）放射相关毒性（依据CTCAE v5.0标准）的发生率。
次要终点包括中度及以上（≥2级）毒性发生率，以及早期生化反应（BR），定义为s-SBRT后3个月时PSA水平较基线下降。其他长期终点包括生化控制、无转移生存、总生存等。
放疗模拟与实施：治疗计划基于诊断性PSMA-PET和mpMRI图像。治疗靶区仅限于局部再程照射，即仅照射可见肿瘤及其适当边缘。大体肿瘤体积（GTV）定义为mpMRI上可见的肿瘤，临床靶区（CTV）为GTV外加1-3 mm边缘，计划靶区（PTV）为CTV外加3 mm均匀边缘。治疗在带有锥形束CT（CBCT）图像引导的C臂直线加速器上进行。
样本量计算：采用Fleming-A’Hern单阶段设计，设定α=0.05，功效1-β=0.9，若55名患者中≥3级GU/GI毒性事件数超过9例，研究将因伦理和安全原因提前终止。
结果
患者与治疗特征：在2023年7月至2025年7月期间，共30名患者入组并接受了治疗。截至分析时，21名患者完成了3个月以上随访，可用于早期安全性分析。大多数患者（19/21）的复发基于mpMRI和/或PSMA-PET诊断，8名患者接受了活检。所有患者均使用C臂加速器配合每日CBCT进行治疗。绝大多数患者（19/21）按计划完成治疗，2名患者因安全原因（靠近尿道/直肠）进行了小幅剂量调整。
早期安全性分析：在早期（治疗后3个月内），仅1名患者（4.8%）发生了≥3级不良事件（膀胱出血）。无患者发生早期2级GU毒性，2名患者发生早期2级GI毒性。在中位随访14个月（范围：4.5-25个月）时，仅同一名患者记录了持续存在的晚期≥3级GU毒性。晚期2级GU和GI不良事件分别发生在5名（23.8%）和1名（4.8%）患者中。未观察到瘘管、坏死等严重并发症。
在探索性单变量分析中，仅计划靶区（PTV）体积大于13 cc与GU/GI辐射反应风险增加呈边缘性相关（p<0.1）。
生化反应：在治疗后3个月，所有21名患者（100%）均观察到早期生化反应（定义为任何程度的PSA下降），其中15名患者（71.4%）的PSA下降超过50%。
讨论
本研究采用了旨在提高治疗耐受性的局部s-SBRT策略。早期安全性分析表明治疗耐受性良好，仅发生1例3级不良事件。研究中观察到的毒性发生率与文献报道数据基本一致。有趣的是，探索性分析显示PTV体积（>13 cc）与毒性风险增加存在边际相关性，这与既往关于治疗体积与毒性相关的报告趋势一致，但因样本量有限未达到正式统计学显著性。
当前对于放疗后局部复发的治疗策略存在临床争议。相关指南指出，与其它局部挽救治疗方式相比，再程放疗的毒性特征显著更低。本研究结果支持s-SBRT具有良好的安全性。
目前缺乏前列腺再程放疗广泛接受的剂量限制，本研究的剂量限制标准可能显得不够稳健，这反映了该领域普遍存在的局限性。预计在研究完成后，结合初次照射的详细数据进行事后分析，将有助于更好地定义和完善剂量限制。
本研究存在一些局限性。首先，在PSA持续升高且MRI和PSMA-PET均提示局部复发的情况下，允许纳入未经活检证实的患者。尽管联合影像学具有较高的阳性预测值，但仍存在假阳性可能。其次，研究纳入了去势抵抗性前列腺癌（CRPC）和寡转移患者，这可能对结果解释产生影响。再次，本次分析样本量较小（n=21）且缺乏对照组。最后，当前随访时间相对较短，特别是考虑到膀胱相关并发症可能在治疗后数年才显现，因此本研究主要反映了急性和早期耐受性。对患者的长期临床监测仍在进行中。
结论
PROSTARE研究的初步结果显示，针对局部复发的前列腺癌，采用局部s-SBRT再程照射具有良好的安全性，在中位随访14个月时，≥3级毒性事件罕见（4.8%），未见瘘管或坏死。这支持了限制再程照射体积可显著降低严重毒性风险的假说。探索性分析提示PTV体积（>13 cc） 可能是GU/GI辐射反应增加的边缘预测因子，需要在治疗计划中予以关注。此外，所有患者均出现早期PSA下降，71.4%的患者PSA降幅超过50%，提示了该方法的潜在疗效。然而，需要更长的随访时间和完成全部55名患者的队列研究来证实这些初步发现。
