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替西他单抗（Teclistamab）治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）虽有效，但本真实世界研究发现其感染风险高，且后果严重。超过半数患者在治疗期间发生感染，其中多为高级别（Grade ≥ 3）事件，且多发生于治疗早期。感染是导致治疗中断、停药乃至死亡的常见原因，凸显了在这一高危人群中优化感染预防、监测和管理的迫切性。
1. 引言
双特异性抗体是治疗B细胞恶性肿瘤，包括复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的新兴疗法。替西他单抗通过募集效应T细胞靶向B细胞成熟抗原（BCMA），从而增强免疫介导的恶性细胞杀伤作用，在临床试验和真实世界人群中总体缓解率超过60%。这种免疫系统的活化会产生预期的免疫学不良反应，包括低丙种球蛋白血症、全血细胞减少和T细胞耗竭，再加上经大量预处理的RRMM人群，使患者容易发生严重的感染性并发症。本文旨在通过一个描述性病例系列，重点介绍我院接受替西他单抗治疗的RRMM患者感染性并发症的发生率。
2. 目标
本研究的目标是在真实世界环境中，考察开始接受替西他单抗治疗后感染的发生率。鉴于队列规模较小，本研究并未设计用于识别感染的独立预测因素，所有比较性发现均应被视为探索性的。
3. 方法
本研究对我院在2023年1月1日至2023年11月20日期间接受替西他单抗治疗、定义为既往接受过至少三线或以上治疗后疾病进展的RRMM患者的病历进行了单中心、系统性、回顾性审查。主要目标是替西他单抗治疗后感染的发生率。次要目标包括与感染相关的结果以及识别感染发生的潜在风险因素。
所有患者均按递增剂量方案在医院环境中接受皮下注射替西他单抗（0.06 mg/kg、0.3 mg/kg和1.5 mg/kg，每次间隔至少48小时），随后每周在门诊注射1.5 mg/kg。递增给药期间给予地塞米松16 mg进行预处理。所有患者均根据机构标准接受阿昔洛韦或伐昔洛韦进行感染预防，肺孢子菌肺炎（PCP）预防则由主治肿瘤科医生自行决定。有窦肺感染史的患者接受静脉注射免疫球蛋白（IVIG），剂量以维持IgG谷值浓度> 400 mg/dL为准。
第0天定义为首次替西他单抗给药的日期。从第0天到2023年11月20日或末次随访期间，收集了经影像学、微生物学（如培养、病毒PCR）或组织病理学证据证实并伴有相应临床症状的感染。未达到上述标准、仅因疑似细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）而接受经验性抗生素治疗的患者被排除在外。培养阳性但缺乏临床症状或记录感染怀疑的患者也被排除。多重感染事件定义为在时间和部位上分开的感染，而混合感染则定义为同一时间、同一部位由不止一种病原体引起的感染。感染根据病原体、感染部位进行分类，并依据不良事件通用术语标准5.0版进行分级。报告了感染的严重后果，如住院、停用替西他单抗和死亡。
收集了可能影响感染的人口统计学、临床和实验室数据。记录了在递增剂量和维持治疗期间使用类固醇或托珠单抗治疗CRS/ICANS的情况。在基线、感染发生时（或非感染患者在治疗的第20天）、以及末次随访时，获取了患者的中性粒细胞绝对计数（ANC）、淋巴细胞绝对计数（ALC）和IgG水平。对于IgG kappa型多发性骨髓瘤患者，其IgG水平通过减去M蛋白尖峰进行调整。既往治疗线数和替西他单抗的最佳疗效根据国际骨髓瘤工作组共识疗效标准定义。替西他单抗的疗效评估自治疗开始后4周起，至数据截止日（2023年11月20日）。
本研究描述了整个队列的人口统计学、临床、实验室和替西他单抗输注后因素，然后在发生感染和未发生感染的个体之间进行比较。分类变量使用Fisher精确检验进行比较，并以频率和百分比报告。连续变量使用Wilcoxon秩和检验进行比较，并以中位数和四分位距（IQR）或范围（最小值和最大值）报告。感染的发生率使用竞争风险模型和累积发生率估计进行计算。在所有的统计学检验中，p值<0.05被认为有统计学意义。由于样本量有限，统计比较是探索性的，未对多重检验进行调整。重点在于描述性模式和临床效应的方向，而非推断性结论。
4. 结果
共有19名RRMM患者接受了替西他单抗治疗。患者中位年龄为72岁，14名（73.7%）患者卡氏功能状态评分<80。在替西他单抗治疗前，患者既往接受过的治疗中位线数为5线。14名患者曾接受过自体干细胞移植，2名接受过异体干细胞移植，1名接受过CAR T疗法。所有19名患者在替西他单抗开始时均处于疾病进展状态。
11名（57.9%）患者发生了19次感染，其中7名患者发生了多次感染。感染包括5例菌血症、5例其他细菌感染、7例呼吸道病毒感染和2例巨细胞病毒（CMV）再激活事件，未发生单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、肺孢子菌肺炎或真菌感染。首次感染的中位时间为20天，所有感染的中位级别为3级。在记录的19次感染中，有15次为3级或更高级别（≥3级）。
7名（36.8%）患者发生了10次细菌感染，包括5例菌血症和5例其他细菌感染。其中2次细菌感染发生在递增剂量阶段。细菌感染的累积发生率在第30天为15.8%，在第100天为21.1%。发生细菌感染时的中位ANC为1.84，中位ALC为0.54，中位IgG为255。细菌感染的中位级别为3级。
7名（36.8%）患者发生了9次病毒感染/再激活事件。其中1次病毒感染发生在递增剂量阶段。病毒感染的累积发生率在第30天为15.8%，在第100天为21.1%。发生病毒感染时的中位ANC为3.2，中位ALC为1.52，中位IgG为364。病毒感染的中位级别为1级。
7名（36.8%）患者因感染住院。感染组中有10名患者，非感染组中有3名患者永久停用了替西他单抗治疗。在感染组中，有8名患者因感染而停用替西他单抗。感染组中有3名患者死亡，非感染组中无人死亡。在感染组中，1名患者死于感染性休克，1名患者死于不明原因的神经系统病因，1名患者死于ICANS。
5. 讨论
在这项对首批19名在我院接受替西他单抗治疗的RRMM患者的描述性分析中，我们发现感染性并发症发生率很高，57.9%的患者至少经历了一次感染。风险具有累积性，并涉及一系列细菌和病毒病原体。虽然感染组患者显示出ICANS发生率增高以及为控制CRS/ICANS而使用类固醇的趋势，但感染与非感染组患者的人口统计学、临床和实验室特征相似。感染导致8名患者停用替西他单抗，7名患者住院，6名患者住院时间延长，1名患者死亡。
随着替西他单抗等新型小分子靶向治疗和下一代抗体疗法的快速发展，关于其潜在感染性并发症的信息却很缺乏，关键临床试验对感染事件的报告也缺乏细节。在导致美国食品药品监督管理局加速批准替西他单抗的临床试验MajesTEC-1中，报告了76.4%的受试者发生感染，44.8%发生3级或4级感染。在2022年10月25日该药广泛可用之前，关于感染的解剖部位、病原体、诊断标准、发生时间和风险因素的数据很少。在随后对MajesTEC-1队列的随访中，提供了更详细的数据，证实了高感染率。但未评估具体的感染风险因素，诊断、预防和管理策略也因试验地点而异，无法评估其有效性。因此，试验参与者的亚组分析或真实世界数据对于填补替西他单抗治疗后感染相关知识空白至关重要。
在这方面，试验亚组分析和真实世界数据已证实，接受替西他单抗治疗的患者感染率很高，与我们机构的数据相似。我们的研究人群在几个方面与MajesTEC-1试验人群以及近期报告的其他真实世界分析存在差异。我们队列的患者中位年龄更大（72岁），功能状态更差。与大多数其他真实世界研究相比，我们的中位随访时间更长。虽然令人欣慰的是，我们队列的总体感染率与MajesTEC-1和其他真实世界分析报告的相似，但感染更为严重，中位级别为3级，且多次感染很常见。虽然很难通过功能状态、年龄和合并症来评估各研究人群的基线健康状况，但可能我们的人群总体健康状况更差，导致了多次和更严重的感染。此外，我们的队列中CRS和ICANS的发生率也较高，需要使用类固醇的比例也更高。感染患者中ICANS和类固醇使用有增加趋势。这些发现需要在替西他单抗更广泛应用时进一步探索。除作为不良事件外，CRS和ICANS也可能在生物学上与感染风险相互作用。感染和CRS/ICANS在替西他单抗治疗期间可能是双向相关的。感染可作为炎症触发因素，增强细胞因子释放，并可能加剧CRS或神经毒性。相反，用于管理CRS/ICANS的免疫抑制治疗，特别是皮质类固醇，可能会增加后续感染的风险。虽然在这个小型回顾性队列中无法建立因果关系，但我们观察到感染患者中ICANS和类固醇使用率更高，这支持了免疫毒性、其管理与感染风险之间可能存在相互作用。
我们的研究结果表明，在替西他单抗治疗期间，低丙种球蛋白血症在感染风险中可能比中性粒细胞减少症起着更核心的作用。在本队列中，我们未观察到中性粒细胞绝对计数与细菌感染发生率之间存在关联，而IgG水平在感染时常显著降低。这种模式在生物学上是合理的，因为替西他单抗靶向消耗正常浆细胞并损害体液免疫。这些数据支持了新的证据，即抗体缺陷而非单独的骨髓抑制是接受BCMA靶向双特异性抗体治疗患者感染风险的关键驱动因素，并强调了早期和持续进行免疫球蛋白替代策略的潜在重要性。
在我们研究中，感染是8名患者永久停用替西他单抗的原因。真实世界研究很少讨论替西他单抗停药的原因，仅有5-13%的患者因感染而永久停药。在我们的数据集中，与感染相关的常见停药原因包括多重感染、3级及以上感染以及感染导致的长期功能损害。此外，有1名患者死于感染，2名患者在因感染停药后出现显著的疾病进展。在治疗选择有限的患者群体中，了解何时中断治疗、延长给药间隔或永久停止挽救性治疗至关重要。此外，由于感染是我们研究人群中最常见的治疗终止和死亡原因，标准化的感染预防和管理策略至关重要。在这个小型队列中，我们未能检测到抗微生物预防或IVIG使用与感染风险之间存在可测量的关联。然而，鉴于效力有限和实践差异，这些发现尚无定论，需要更大规模的多中心研究来验证。其他真实世界研究的数据结果不一，且均为回顾性。虽然一些专家小组已就接受替西他单抗治疗患者的IVIG补充、抗微生物预防、中性粒细胞减少症管理和疫苗接种提出了建议，但这些指导主要基于专家意见和非常有限的临床数据。因此，有必要进行专门的、严谨的研究，分析真实世界中替西他单抗接受者的感染风险，并将其感染率、类型和发生时间与其他多发性骨髓瘤挽救方案进行比较。
本研究有几个重要的局限性，主要包括其回顾性性质、不同提供者之间临床实践的异质性以及样本量小。在我们机构内，有5位不同的医生开具替西他单抗处方，他们对于多发性骨髓瘤和感染的临床实践方法有所不同。这些差异包括肺孢子菌预防药物的选择和持续时间、IVIG启动阈值、门诊病毒检测频率以及实验室监测时间点。这些实践差异可能影响了感染的检测和管理决策，包括住院和治疗中断。此外，本研究中的几名患者在完成初始递增剂量后，在社区肿瘤诊所继续接受替西他单抗治疗。因此，一个重要的限制是医生实践模式的差异和不一致的随访时间，这可能影响了感染率的计算，并导致了不同提供者之间替西他单抗停药的差异。数据不足以全面分析感染的风险因素，或提供关于缓解和治疗策略的数据。虽然像我们这样的数据具有价值，并可以与其他中心的经验汇总，但上述局限性凸显了需要更强大的数据收集系统来解决知识空白。像替西他单抗这样的突破性癌症疗法正在获得加速批准，但可接受和预期的感染率以及有效的预防策略必须同时被确定，并且不能仅仅满足于将感染记录为分级不良事件。这可能需要利用大型多中心登记系统，以更细致的方式评估感染风险，在数据库间统一感染定义，并最终设计临床试验来更有效地评估这一结果。此外，设计对替西他单抗等新型肿瘤疗法的上市后研究，以评估在真实世界人群中预防和管理感染的策略至关重要。
6. 结论
在这项真实世界队列研究中，感染性并发症在替西他单抗治疗期间发生得早且频繁，是导致治疗中断和永久停药的主要驱动因素。感染的临床影响超越了急性发病率，常常限制了在这一经大量预治疗的人群中继续获得原本有效的治疗。这些发现凸显了对患者进行主动、个体化感染风险评估，以及在替西他单抗治疗期间采取标准化、循证的方法进行感染监测、预防和治疗调整的必要性。更大规模的多中心研究对于制定策略以平衡治疗获益与感染风险至关重要。
