综述：揭示人类内源性逆转录病毒在类风湿性关节炎中的作用

《Autoimmunity Reviews》：Unraveling the role of human endogenous retroviruses in rheumatoid arthritis

类风湿性关节炎（RA）病因复杂，涉及遗传、表观遗传及环境因素，人类内源性逆转病毒（HERVs）可能通过免疫调节异常促进疾病发展，其表达与RA患者血液及滑膜组织中的herv-K家族mRNA升高相关，并可能成为疾病分型和监测的生物标志物。

　　

Susana Casta?o|Tulio J. Lopera|Marlén Martínez|Paula Velilla|Diana Casta?o

细胞免疫学与免疫原学研究小组，安蒂奥基亚大学（UDEA）医学院医学研究所，麦德林，哥伦比亚

摘要

类风湿性关节炎（RA）是一种系统性自身免疫疾病，其特征是慢性且疼痛的关节炎症，如果不及时治疗，可能导致骨侵蚀和严重的残疾。该疾病的病因尚未完全明确。多种遗传、表观遗传、环境和免疫因素与该自身免疫和炎症现象的发展和持续存在有关。人类内源性逆转录病毒（HERVs）占人类基因组的约8%，被认为是导致免疫耐受丧失的潜在因素，并可能促进RA的发展。接触某些环境风险因素、细胞激活过程和炎症会促进HERV基因的表达。与健康个体相比，RA患者的血液和滑膜中特定HERVs的转录本增加，主要是HERV-K家族的基因。此外，在RA患者中发现了针对不同HERV表位的自身抗体。更好地理解HERVs在RA中的作用，包括其表观遗传失调及其对免疫系统的激活，可能为开发新的检测、诊断和随访工具提供依据，同时也为那些对传统治疗有抵抗力的患者识别替代治疗靶点提供帮助。本综述探讨了HERVs的一般特征及其在RA患者免疫失调中的潜在作用。

引言

类风湿性关节炎（RA）是一种自身免疫性、慢性、系统性疾病，其特征是持续的关节炎症，如果不适当治疗，可能会导致关节软骨退化、肌腱损伤和骨侵蚀[1]。患者可能出现严重的骨质疏松症、关节外表现以及与高残疾和生活质量下降相关的并发症[2]。由于患者所需的管理和治疗，医疗系统认为RA是一种高成本疾病[3][4]。这种无法治愈的多因素复杂疾病与遗传、表观遗传、环境、免疫、激素和生活方式因素有关[5]。在症状出现前十年，患者就可能已经出现免疫耐受的丧失（RA前期）；随后，由于持续暴露于风险因素，自身免疫过程可能进展并累及关节，引发炎症和临床表现（早期RA）；然后，患者会出现更明显的症状，并伴有称为滑膜增生（Pannus）的滑膜膜增生（确诊RA）[6]。

尽管RA的遗传率高达60%，并且已知有超过100个易感位点，但这些遗传因素仍无法完全解释该疾病的发病率[7][8]。主要组织相容性复合体（MHC）位点是最早被发现的易感位点，估计其贡献了约三分之一的遗传易感性[9]，同时还涉及编码共有表位的等位基因[10]。通过全基因组关联研究（GWAS）发现的其他基因，如PTPN22、CTLA4、TRAF1/C5和PADI4等[11]，主要与免疫过程相关；几乎所有这些基因都在不同祖先和纬度的人群中被报道过，因此并不总是能够明确这些特定基因或单倍型在RA发展中的功能作用[12]。

从这个角度来看，其他遗传成分，如逆转录转座子或内源性逆转录病毒（ERVs），也被提出作为内在的易感风险因素；它们可能在RA活动相关的炎症现象的发展（促进免疫耐受的丧失）和持续存在中起作用，尤其是在暴露于有利于其表达的环境因素之后[13]。人类ERVs（HERVs）占人类基因组的约8%，而传统的编码物质仅占1-2%[14]。尽管它们的数量很多，但由HERV序列衍生的蛋白质表达在不同组织和细胞类型中受到严格调控，且HERV成分的蛋白质合成仅在特定的激活或病理条件下观察到[15]。

矛盾的是，尽管HERVs是我们基因组中固有的序列，先天免疫系统可以将其产物检测为与病原体或损伤相关的分子模式（PAMP/DAMP）。此外，它们还可以被适应性免疫系统识别为特定抗原，从而促进免疫耐受的丧失、炎症反应、细胞毒性反应和自身抗体的产生[15]。然而，HERVs在RA和其他自身免疫病理发展中的贡献仍存在争议。

RA的高病因复杂性使其发展隐匿且渐进，使得早期诊断特别具有挑战性。每个病例涉及的风险因素范围广泛，导致器官受累和临床进展的模式多样，即使是在具有相同正式诊断的患者之间也是如此[16]。此外，目前的RA治疗方法主要依赖于免疫抑制方法，而不是针对能够恢复免疫耐受的潜在生物学机制[17]。许多患者使用现有治疗无法达到足够的临床反应，最终需要为这一亚群制定特定的分类标准[18]。最近定义的难治性患者符合多个标准，包括治疗失败的历史、持续的活跃和/或有症状的疾病特征以及不良的临床评估[19]。全球不同队列的回顾性研究表明，难治性患者占总人口的7.9%至24%[20][21]。因此，更准确地识别这些患者可以帮助临床医生和患者，扩展可用的管理途径，指导未来的研究，并促进更加个性化和全面的治疗策略[22]。这些挑战突显了迫切需要新的、可靠的生物标志物来支持早期检测、分层和疾病监测。

在这种背景下，深入研究包括HERVs在内的未充分探索的机制的贡献，可能为开发更精确的诊断工具和个性化的治疗策略提供有希望的途径[23]。本综述批判性地审视了关于HERVs的现有证据，首先介绍了它们的一般特性和潜在的免疫系统调节作用，以及它们在促进生理反应或促进病理过程中的双重能力。然后，重点讨论了HERVs在RA发病机制中的具体作用，认识到遗传和环境风险因素之间的复杂相互作用调节了它们的效应。值得注意的是，HERV元素在RA患者的滑膜组织、滑液和外周血液中始终被检测到，这表明它们作为生物标志物的潜力。从这个角度来看，该综述还试图探索支持HERV检测作为辅助诊断和识别疾病发展不同阶段的工具的证据，从而有助于改进这些患者的干预策略。

HERVs概述

HERVs是3200万至4400万年前插入我们祖先原始人类基因组的逆转录病毒感染的遗传残余物，具体是在宿主的生殖细胞中。这些序列通过孟德尔遗传方式垂直传递给后代，而不是像传染性病毒那样通过水平传播[24]。最近整合的HERV可以追溯到大约20万年前[25][26]。为了实现这种成功的内源化，外源性逆转录病毒必须：(a)

HERVs在人体中的功能

HERVs在人体生物学中具有双重作用，既可能是生理过程的潜在贡献者，也可能是疾病因素。虽然一些HERV衍生的元素被宿主利用来执行基本功能，但当它们失调时也可能造成损害，导致慢性炎症、自身免疫或肿瘤发生。这种有利整合与致病激活之间的平衡反映了HERVs与人类基因组之间的复杂进化关系[69]。

对于许多

HERVs对免疫耐受的潜在影响

HERVs的一个功能是转录调控。基因组中约90%的HERV序列以LTR结构域的形式存在，这些结构域靠近特定基因，可以作为启动子元件。据信这些序列在健康细胞中也能诱导比普通启动子多10倍的转录本[31]。有趣的是，这种现象在许多免疫基因中都有观察到，一些作者称它们为“炎症转录因子的着陆带”，因为它们包含

HERVs诱导免疫激活的分子机制

当某些HERVs在生命后期表达被促进时，它们可能有助于免疫耐受的丧失和免疫反应的增强，这可能是由于暴露于改变其表观遗传失活状态的环境因素。这些现象涉及的可能机制如下（图2）。

• 1.
  分子模拟。这是最被接受的模型，即ERV蛋白由于其与外源性蛋白的相似性而刺激免疫反应

HERVs在自身免疫疾病中的总体作用

HERVs在多种慢性炎症性疾病（如自身免疫性疾病）的发病机制中起着重要作用[148]。多年来一直有人提出这一观点，最初是在SLE患者中[149][150][151]。在SLE中发现的HERV表达与表观遗传变化有关[152][153]，显示出与自身抗体水平升高相关[154]，并与IFN-I反应相关；这两种成分都已知会驱动疾病活动[155]。同样，在多发性硬化症（MS）中，HERV-W

HERVs在RA中的作用

最初在RA患者中检测到针对HIV-1和HTLV-1的抗体水平升高时，提出了HERVs与RA之间的联系，这些患者没有临床感染史或血清学证据[167]。这一观察结果提出了这样的假设：与这些外源性逆转录病毒具有结构同源性的内源性逆转录病毒元素可能在这些个体中表达。支持这一观点的是，来自HIV-1感染者的抗体强烈

主要结论和展望

尽管不断努力，但RA的可靠生物标志物的可用性仍然具有挑战性，目前尚未就新的候选标志物达成明确共识。HERVs因其与活动性疾病状态和受炎症影响的RA组织的持续关联而成为有希望的候选者。然而，尚不清楚它们的表达是否起着因果作用，无论是作为免疫失调的初始因素还是作为持续炎症的放大器；或者，HERV的上调

资助

本研究由以下机构资助：Minciencias（资助编号111589785974和合同651–2021）；国际遗传与生物技术中心（ICGEB）（资助编号CRP/COL21-01和合同CRP/22/017）；以及安蒂奥基亚大学研究发展委员会（CODI）（资助编号2022-53070）。S.C.和T.L.获得了Extendiendo Fronteras Educativas – Sapiencia的部分奖学金支持。

生成式AI和AI辅助技术的声明

在准备本手稿期间，作者使用了Grammarly和ChatGPT进行语法审查。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能会影响本文报告的工作。

术语表

RA前期　RA临床发作之前的阶段，此时个体已经暴露于不同的风险因素，这些因素会增加疾病易感性。在此期间，主要在暴露于环境触发因素的黏膜表面，应该会发生免疫耐受的丧失。

共有表位　一种带正电荷的五氨基酸序列（QKRAA、QRRAA或RRRAA，取决于人群的祖先），位于特定HLA II类单倍型的肽结合槽内（更好的