通过溶胶-喷雾系统原位形成的水凝胶，通过协同的抗炎和抗氧化作用促进糖尿病伤口的愈合

《Biomaterials Advances》：An in situ-forming hydrogel with a sol-spray system promotes diabetic wound healing via synergistic anti-inflammatory and antioxidant effects

糖尿病慢性伤口的炎症氧化微环境调控及再生治疗研究。采用双组分溶-喷水凝胶系统（A_G_B_S_IG），溶组分（SA-PVA-IA）实现不规则创面填充与抗炎，喷组分（CaCl2-GA）快速成膜发挥抗氧化屏障功能。水凝胶具有多孔内网高效引流与营养交换，光滑外层维持湿润环境。体外证实其卓越生物相容性，清除ROS，抑制促炎因子，促进M2巨噬细胞极化及血管内皮细胞增殖。糖尿病小鼠模型显示显著加速创面愈合，促进胶原重塑及皮肤附属器再生，减少AGEs积累。该模块化水凝胶平台为糖尿病创面治疗提供创新解决方案。

　　

刘宏旭|刘泽奇|任凯硕|张亚文|李梦静|金毅|王蓓|杨新健|王恩军

河北大学护理学院，河北省胶质瘤精准诊断与治疗重点实验室，河北省精准肿瘤医学国际联合研究中心，保定市，071002，中国

摘要

慢性糖尿病伤口仍然是一个重大的临床挑战，这主要是由于持续的炎症、过度的氧化应激和组织再生能力不足所致。本文介绍了一种利用双组分溶胶-喷雾系统（A_GB_S-IG）制备的原位形成水凝胶，该水凝胶能够有效调节炎症-氧化微环境并加速糖尿病伤口的愈合。可注射的溶胶组分由海藻酸钠、聚乙烯醇和衣康酸组成，能够填充不规则的伤口床，并具有内在的抗炎活性；而喷雾组分含有钙离子和没食子酸，可以迅速交联形成具有强抗氧化和保护功能的致密水凝胶表面。这种水凝胶具有多孔的内部结构，有助于有效吸收渗出物和进行营养交换，同时其光滑的外膜可以提供物理屏障，维持湿润的伤口环境。体外研究表明，该水凝胶具有良好的生物相容性，能够有效清除活性氧，抑制促炎细胞因子，促进巨噬细胞向修复型M2表型转变，并增强内皮细胞和成纤维细胞的迁移和增殖。在糖尿病小鼠模型中，A_GB_S-IG显著加速了伤口愈合、上皮再生、胶原重塑以及皮肤附属结构的恢复，同时减少了氧化应激和晚期糖基化终产物的积累。总体而言，这项工作开发了一种高度适应性强的溶胶-喷雾水凝胶平台，具有在实际糖尿病伤口治疗中的潜在应用价值。

引言

全球糖尿病的发病率正在急剧上升，根据国际糖尿病联合会（IDF）的估计，到2030年全球糖尿病患者人数将达到6.43亿，到2045年将达到7.83亿[1]。糖尿病最严重的并发症之一是慢性伤口，尤其是糖尿病足溃疡，这些溃疡与高发病率、感染风险和可能的截肢相关。传统的治疗方法，如清创、减压和标准敷料，往往只能提供有限的症状缓解，无法解决根本的病理生理问题。糖尿病伤口的高治疗成本和严重的并发症凸显了迫切需要先进的治疗策略，这些策略不仅要保护伤口，还要积极促进组织修复和再生[2],[3]。

糖尿病伤口的特点是高血糖微环境，这种环境会损害新生血管的形成，减少组织灌注，并促进活性氧（ROS）的过度积累[4],[5],[6]。这些病理变化会破坏正常的伤口愈合过程，包括止血、炎症、增殖和重塑[7]。在糖尿病患者中，伤口常常长期停留在炎症阶段，导致组织损伤持续和修复延迟[8],[9]。过度的炎症和氧化应激会形成一个恶性循环，加剧细胞凋亡、基质降解和微生物定植。最近的进展表明，针对免疫-氧化微环境的调控可以显著改善伤口愈合[10],[11]。例如，一种具有双重超氧化物歧化酶/过氧化氢酶活性的超小四氧化三锰（Mn?O?）纳米酶被证明具有优异的ROS清除能力，能够在氧化应激下减轻线粒体损伤，并促进巨噬细胞从M1表型向M2表型的转变，从而加速糖尿病伤口的愈合[12]。另一种基于动态苯硼酸酯交联网络的ROS敏感型可注射水凝胶能够通过还原性酚类基团和硼酸酯键实现药物释放和协同的ROS消除，从而有效抑制炎症并促进组织再生[13]。此外，一种基于Tempo偶联阳离子脂质（cLpT@siRNA）的纳米复合系统被设计用于解决糖尿病伤口中的ROS失控、炎症和ECM降解问题。该系统在糖尿病小鼠模型中有效清除过量ROS，促进巨噬细胞向M2表型转变，抑制巨噬细胞中的MMP9表达，并通过增强新生血管形成和胶原沉积显著加速伤口愈合[14]。尽管这些策略很有前景，但将协同的抗炎和抗氧化治疗药物有效地输送到复杂的糖尿病伤口中仍然是一个关键挑战。

水凝胶因其三维网络结构以及高水分保持能力和模拟细胞外基质（ECM）的特性而成为多功能伤口敷料[15]。它们的多孔性和保水性可以维持湿润的伤口环境，吸收渗出物，并减少机械摩擦，从而支持组织再生[16],[17]。然而，传统的预成型水凝胶往往难以适应不规则的伤口床，粘附性有限，对局部治疗的控制也不够精确。为了克服这些限制，研究人员开发了原位形成水凝胶，这种水凝胶可以作为液体应用并在伤口部位直接固化，提供个性化、非侵入性和精确的治疗[18],[19],[20]。最近的研究探索了含有抗炎或抗氧化剂的多组分水凝胶，对糖尿病伤口修复有一定的改善效果。例如，一种通过辣根过氧化物酶交联的丝素原基原位形成水凝胶（SSH）被证明可以减少糖尿病小鼠的肉芽组织厚度，促进有序的胶原沉积，并刺激血管生成[21]。另一种方法是开发了一种pH响应型自愈水凝胶，该水凝胶由羧甲基壳聚糖和氧化透明质酸组成，用于输送牛磺酸。在微酸性的伤口环境中，牛磺酸可以响应性地释放，从而加速细胞迁移，抑制炎症细胞因子，并改善糖尿病大鼠的伤口恢复[22]。因此，尽管取得了进展，但仍需要一种简便的、集成的输送系统，能够提供空间定义的多重治疗，以全面管理糖尿病伤口的微环境。

在本研究中，我们报道了一种利用双组分溶胶-喷雾系统制备的原位形成水凝胶（A_GB_S-IG），该水凝胶通过协调的抗炎和抗氧化作用促进糖尿病伤口的愈合。溶胶组分（A_G-I）由海藻酸钠（SA）、聚乙烯醇（PVA）和衣康酸（IA）组成，具有抗炎活性并能够填充不规则的伤口床；喷雾组分（B_S-G）由氯化钙和没食子酸（GA）组成，可以迅速形成具有抗氧化和抗粘附性的光滑表面层。这种模块化设计能够同时实现深层组织修复、表面保护和空间可控的治疗输送，解决了传统水凝胶和预成型敷料的局限性。全面的体外和体内实验结果表明，该水凝胶具有良好的生物相容性、快速凝胶化、可控的降解以及抗炎和抗氧化效果。这两种组分有效调节了氧化-炎症微环境，加速了糖尿病模型中的组织再生和伤口闭合（图1）。这项研究提出了一个具有广泛应用前景的水凝胶平台，为克服当前糖尿病伤口管理中的挑战提供了有效的策略。

部分内容摘录

原位形成溶胶-喷雾水凝胶（A_GB_S-IG）的制备

溶胶组分（A_G-I）的制备方法如下：将10%（w/v）的聚乙烯醇（PVA）溶液与5%（w/v）的海藻酸钠（SA）溶液按体积比1:4混合，然后加入5%（w/v）的衣康酸（IA）作为抗炎剂。搅拌均匀后，经过三次冻融循环（-20°C下4小时，然后在室温下解冻4小时），形成A_G-I水凝胶[23],[24],[25],[26]。

喷雾组分的制备

A_GB_S-IG水凝胶的特性

为了开发一种适应性强且微创的伤口敷料，能够实现贴合伤口和快速表面密封，我们采用了一种双组分溶胶-喷雾策略（图1A）。溶胶组分（A_G-I）具有优异的流动性，便于注入不规则的伤口床。接触伤口后，B_S-G喷雾溶液会立即与A_G-I交联，形成致密的水凝胶层（图S2）。这种原位形成能力满足了临床对快速

结论

总之，双组分A_GB_S-IG溶胶-喷雾水凝胶提供了一种原位形成的敷料，能够解决糖尿病伤口修复中的多重障碍。其混合的离子-共价网络提供了贴合伤口的能力、可控的降解和有效的渗出物管理，而衣康酸和没食子酸的持续释放则赋予了强大的抗氧化和抗炎作用。

CRediT作者贡献声明

刘宏旭：撰写——初稿，方法学设计。刘泽奇：数据分析，数据管理。任凯硕：验证，实验研究。张亚文：软件开发，项目管理。李梦静：数据可视化。金毅：软件支持。王蓓：结果验证。杨新健：资金获取，概念构思。王恩军：撰写——审稿与编辑，资金获取。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本项工作得到了河北省自然科学基金（H2025201051）、河北省自然科学基金创新研究团队资助（B2025201113）和河北省医学科学研究项目（20210623）的支持。