综述：基于工程化干细胞的纳米疗法用于克服心肌缺血-再灌注损伤

《Biomaterials》：Engineering Stem Cell-Based Nanotherapeutics to Overcome Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury

心肌缺血再灌注损伤（MIRI）是急性心肌梗死治疗难点，传统单靶点药物疗效有限。本文系统综述了基于干细胞的纳米疗法三大方向：纳米系统增强的干细胞疗法（提高存活与靶向）、干细胞来源纳米囊泡（保留旁分泌效应规避风险）、干细胞仿生纳米疗法（模拟细胞膜功能）。这些策略通过多靶点协同干预，有望突破MIRI复杂的病理生理机制，为精准心血管治疗提供新范式。

　　

Xuemei Li|Zhe Li|Jing Liu|Hongbin Zang|Sicong Guo|Ying Yang|Xiaolin Tan|Jun Liao|Ce Wang

中国医科大学盛京医院，辽宁，110004，中国

摘要

心肌缺血再灌注损伤（MIRI）仍然是急性心肌梗死治疗中的一个主要挑战，因为冠状动脉血流的恢复往往无法阻止心肌细胞的进行性丢失、不良的心室重塑和心力衰竭。缺血再灌注损伤的病理复杂性，包括氧化应激、炎症放大、微血管功能障碍和多种形式的调控性细胞死亡，限制了传统单一靶点疗法的临床效果。基于干细胞的方法具有独特的心脏保护和免疫调节潜力，但受到细胞存活率低、植入有限以及在再灌注后恶劣微环境中的安全问题的影响。纳米技术的最新进展使得基于干细胞的纳米疗法得以发展，这些疗法通过增强靶向性、稳定性和功能控制来克服这些限制。本文综述了MIRI的关键机制，并对新兴的基于干细胞的纳米治疗策略进行了批判性评估，包括纳米系统支持的干细胞疗法、干细胞衍生的纳米囊泡和干细胞仿生纳米疗法。通过将机制洞察与工程创新相结合，这些方法为缺血再灌注损伤的多方面病理提供了系统级的解决方案，为缺血性心脏病的精准治疗带来了希望。

引言

尽管在再灌注治疗方面取得了显著进展，急性心肌梗死仍然是全球发病率和死亡率的主要原因之一[1]，[2]，[3]，[4]，[5]。通过经皮冠状动脉介入术及时恢复冠状动脉血流是当前临床管理的基石[6]，[7]，[8]，[9]，[10]；然而，相当比例的患者要么错过了最佳治疗窗口，要么即使在成功血管重建后也无法实现有意义的心肌挽救[11]，[12]，[13]，[14]，[15]。这种矛盾在很大程度上归因于心肌缺血再灌注损伤（MIRI），这是一种复杂的病理过程，在这个过程中，血流的突然恢复会引发氧化应激、钙超载、线粒体功能障碍、无菌炎症和多种形式的调控性细胞死亡[16]，[17]，[18]，[19]，[20]，[21]。因此，再灌注后心肌细胞的丢失继续增加，导致不良的心室重塑和进行性心力衰竭[22]。重要的是，针对单一途径的药物治疗，如抗氧化剂或抗炎剂，反复未能显示出一致的临床益处，这突显了缺血再灌注损伤的多因素和系统级特性[23]，[24]，[25]。

基于干细胞的治疗方法长期以来被认为是一种有前景的方法，可以提供旁分泌心脏保护[26]、免疫调节[27]、血管生成刺激[28]和潜在的再生信号。间充质干细胞、诱导多能干细胞衍生的心脏前体细胞和其他细胞类型在临床前模型中显示出令人鼓舞的效果[29]，[30]，[31]。然而，直接干细胞移植的临床转化受到了细胞存活率低、植入有限、归巢效率低以及安全性问题（包括免疫原性、心律失常风险和肿瘤发生性[32]，[33]，[34]，[35]）的严重阻碍。在缺血再灌注环境中，恶劣的氧化和炎症微环境进一步降低了移植细胞的存活率，通常在输送后几天内存活率低于20%[36]，[37]，[38]，[39]。这些限制促使人们从将干细胞视为替代单元转向利用其在更可控和可扩展的形式中的治疗功能。

纳米技术作为一种强大的工具，已经出现，用于重新设计基于干细胞的疗法并克服关键的生物学和转化障碍[40]，[41]，[42]，[43]。纳米系统可以保护治疗载荷免受降解，增强对受损心肌的靶向性，实现可控和刺激响应性的释放，并通过精确设计细胞微环境来调节细胞行为[44]，[45]，[46]。当与干细胞生物学结合时，纳米技术使得新一代治疗策略成为可能，这些策略远远超出了传统的细胞移植[47]，[48]，[49]，[50]。这些包括增强归巢性、存活率和功能效力的纳米系统支持的干细胞疗法；保留旁分泌效应同时避免活细胞相关风险的干细胞衍生的纳米囊泡方法；以及模拟关键膜介导功能（如免疫逃逸、同型靶向和与炎症细胞的动态相互作用）的干细胞仿生纳米疗法。重要的是，基于干细胞的纳米疗法为MIRI的多层病理提供了系统级的解决方案[51]，[52]，[53]。通过同时解决氧化应激、炎症、微血管功能障碍和心肌细胞丢失问题，这些策略比传统的单一靶点干预更符合疾病的生物学复杂性[54]，[55]，[56]。此外，基因编辑、生物正交化学、生物材料工程和可扩展纳米制造的进步进一步扩展了基于干细胞的纳米疗法的设计空间，使其更接近临床可行性。

在这篇综述中，我们全面概述了MIRI的病理生理机制以及当前临床治疗的局限性。然后，我们系统地讨论了基于干细胞的纳米治疗的最新进展，分为三个主要类别：纳米系统支持的干细胞疗法、干细胞衍生的纳米囊泡方法和干细胞仿生纳米疗法。最后，我们强调了关于安全性、制造、监管转化和患者分层的关键挑战和未来展望。通过将机制洞察与工程策略相结合，本文旨在阐明基于干细胞的纳米疗法如何重塑MIRI的治疗范式，并为更有效和精确的心血管干预铺平道路。（图1）

章节摘录

MIRI的病理生理基础

MIRI是冠状动脉粥样硬化逐渐发展和急性血管阻塞的结果[57]，[58]，[59]，[60]，[61]，[62]，[63]。斑块破裂会引发快速血栓形成，突然中断冠状动脉血流，迫使心肌细胞从有氧代谢转变为无氧糖酵解[64]，[65]，[66]，[67]，[68]。这种急性缺血导致ATP耗竭、细胞内酸中毒和线粒体功能障碍，造成梗死核心的不可逆损伤，而其余部分

针对MIRI的基于干细胞的治疗策略

MIRI的多方面病理生理特征，包括氧化应激、炎症放大、微血管功能障碍和广泛的心肌细胞丢失，需要能够进行协调、多层次干预的治疗方法[114]，[115]，[116]，[117]。传统的药物策略主要针对单个分子途径，已被证明不足以应对缺血-再灌注损伤的动态和相互关联的特性[118]，[119]，[120]

基于干细胞的纳米疗法在MIRI中的临床转化挑战和未来展望

基于干细胞的纳米疗法在概念上与MIRI的系统级病理非常吻合，因为它们可以同时作用于氧化应激、炎症级联反应、微血管功能障碍和心肌细胞死亡。然而，其临床转化进展慢于临床前研究，不是因为生物学原理不令人满意，而是因为MIRI的临床环境特别苛刻：治疗窗口很短，患者具有异质性

结论与展望

MIRI是心血管医学中最复杂和最具临床挑战性的状况之一，它源于慢性动脉粥样硬化疾病、急性缺血损伤以及再灌注引发的适应性反应的结合。数十年来单一靶点药物干预的失败强调了一个基本教训：缺血-再灌注损伤是一种系统级的病理，无法通过简化方法有效解决。在这种情况下，干细胞

CRediT作者贡献声明

Hongbin Zang：概念构思。Xuemei Li：撰写——初稿，概念构思。Xiaolin Tan：撰写——审稿与编辑。Jun Liao：撰写——审稿与编辑，资金获取。Ce Wang：撰写——审稿与编辑，资金获取。Sicong Guo：监督，正式分析。Ying Yang：验证，监督。Zhe Li：研究，概念构思。Jing Liu：研究

利益冲突声明

不存在利益冲突。

数据可用性

本文描述的研究没有使用任何数据。

利益冲突声明

? 作者声明他们没有已知的利益冲突或个人关系可能会影响本文报告的工作。

致谢

本工作得到了国家自然科学基金（编号：8229854）和中国医科大学（CMU-2514）的支持。