《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Novel insights into UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 dysfunction and Gilbert’s Syndrome on estrogen metabolism and breast cancer
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这篇综述首次系统性地整合了体外与临床证据，揭示了UGT1A1介导的胆红素与雌激素代谢之间的潜在相互作用及其对乳腺癌风险的影响。综述提出，UGT1A1基因多态性（如UGT1A1 * 28）导致的酶活性降低，可能通过竞争性抑制减弱雌激素的葡萄糖醛酸化清除，从而增加体循环雌激素水平，影响雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌的发病风险。识别这一代谢网络有助于改进乳腺癌风险评估并制定早期筛查策略。
1. 引言
乳腺癌（BC）是全球女性中最常被诊断的恶性肿瘤，其中近80%的浸润性乳腺癌为雌激素受体阳性（ER+）。雌激素代谢主要受UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）介导的葡萄糖醛酸化调控，而UGT1A1是此过程中的关键酶。有趣的是，UGT1A1同时负责内源性化合物未结合胆红素（UCB）的代谢清除，且两者在UGT1A1上存在重叠的结合位点。因此，长期或急性升高的胆红素水平，理论上可在体内竞争性抑制雌激素的葡萄糖醛酸化，导致系统性雌激素浓度升高，从而可能增加乳腺癌风险。反之，乳腺癌患者中观察到的雌激素水平升高也可能影响UCB浓度。此外，人类中UGT1A1活性降低的多态性（如吉尔伯特综合征，GS）或突变（如克里格勒-纳贾尔综合征，CNS）也可能提高雌激素水平，增加乳腺癌风险。这篇综述首次整合了体外和临床证据，阐述了雌激素与UCB代谢之间潜在的相互作用。认识这一网络有助于改善乳腺癌的风险评估，并鼓励制定更早的筛查/监测策略以预防ER+乳腺癌。
2. 文献检索概述
本综述通过PubMed、Scopus和Web of Science等数据库进行了针对性的文献检索，关键词包括“雌激素”、“乳腺癌”、“UGT1A1”、“UGT多态性”等，时间范围截至2025年。研究筛选由两位作者独立进行，并重点选择了与UGT1A1介导的胆红素和雌激素代谢机制相关，特别是在乳腺癌背景下的人类数据和机制研究。
3. UGT1A1与未结合胆红素代谢
未结合胆红素（UCB）疏水性强，葡萄糖醛酸化是其消除所必需的。UCB在网状内皮细胞中由血红素降解产生，经胆绿素还原酶催化生成，并与血液中的白蛋白结合转运至肝脏。在肝细胞内，UGT1A1催化UCB与葡萄糖醛酸结合，这一过程对于胆红素通过多药耐药蛋白-2（MRP2）分泌到胆汁中至关重要。UGT1A1基因启动子区的TA重复序列多态性（如常见的6次重复[WT]，7次重复[UGT1A1 * 28]）可调节其转录活性。UGT1A1 * 28多态性是吉尔伯特综合征（GS）的常见遗传基础，其特征是在无溶血和肝胆疾病的情况下，空腹循环未结合胆红素浓度超过1 mg/dL（17.1 μM）。轻度UCB升高（如GS中）被认为对代谢综合征、心血管疾病有保护作用，但UGT1A1活性严重降低或缺失（如CNS）则会导致UCB显著升高，具有神经毒性。
3.1. 雌激素的UGT1A1代谢
雌酮（E1）和雌二醇（E2）等主要雌激素通过羟基化、硫酸化、葡萄糖醛酸化等多种过程代谢。葡萄糖醛酸化是清除循环中雌激素的重要途径。在UGT酶中，UGT1A1、UGT2B4、UGT2B7和UGT2B15均参与雌激素代谢。UGT1A1基因启动子区的多态性导致了个体间雌激素葡萄糖醛酸化能力的显著差异。例如，低UGT1A1活性多态性（如6/7或7/7 TA重复序列）可降低雌激素代谢，增加血液中雌激素代谢物浓度，这些代谢物可能增加乳腺癌风险。研究表明，雌激素2-羟基化通路与绝经后妇女乳腺癌风险增加密切相关，这凸显了UGT介导的雌激素葡萄糖醛酸化通路在致癌作用中的生物学重要性。
3.2. 胆红素与雌激素在UGT1A1代谢中的相互作用
大鼠和人类的UGT1A1对多种内源性化合物具有底物特异性，其葡萄糖醛酸化效率依赖于底物浓度。因此，胆红素和雌激素之间存在对结合的竞争，高浓度的任一种底物都会抑制另一种的葡萄糖醛酸化，这可以从经典的米氏竞争性抑制动力学来理解。这种竞争可能导致两种（未结合的）化合物在组织和血液中的浓度增加，影响生理和病理过程。例如，年龄匹配的高胆红素血症雌性Gunn大鼠的血清UCB浓度高于雄性，这提示雌性激素与UCB代谢之间可能存在相互作用。
有限但宝贵的研究试图理解UCB与雌激素及其代谢物对UGT1A1结合的竞争。例如，胆红素和炔雌醇（EE）均以浓度依赖的方式竞争性抑制葡萄糖醛酸化。随着EE浓度增加，对胆红素结合的抑制增强，表明两者在UGT1A1的同一活性位点存在竞争。点突变研究也报告EE和UCB与UGT1A1的重叠位点结合。体外研究报道，胆红素也是雌激素（如雌三醇E3）葡萄糖醛酸化的弱竞争性抑制剂。使用克隆人UGT的研究表明，胆红素UGT（HP3）和酚UGT（HP4）也参与V79细胞系中EE的葡萄糖醛酸化。在克里格勒-纳贾尔综合征患者的肝微粒体制备中，EE的葡萄糖醛酸化显著降低，而胆红素的葡萄糖醛酸化则未检测到，这进一步证明了胆红素和类固醇激素对葡萄糖醛酸化的竞争性抑制。目前关于胆红素与雌激素在人类研究中相互作用的信息非常缺乏，需要进一步研究以了解两者在人类中的关系以及竞争性葡萄糖醛酸化在疾病发展中的作用。
3.3. UGT1A1介导的雌激素代谢在乳腺癌中的潜在作用
UGT表达具有高度的个体内和个体间特异性，其上调或下调与某些癌症患者的总生存期显著相关。UGT1A1代谢在乳腺癌背景中很重要，因为经UGT1A1代谢的儿茶酚雌激素可能具有致瘤或抗肿瘤活性。例如，2-甲氧基雌二醇具有抗肿瘤活性，而4-羟基雌二醇则通过激活乳腺中的雌激素受体表现出致瘤活性。雌激素代谢物可促进乳腺癌的发展，因此，UGT对雌激素的葡萄糖醛酸化对于维持血液和组织中低浓度的雌激素代谢物至关重要。UGT1A1表达降低可能减少雌激素代谢，导致基因毒性雌激素代谢物积累，增加乳腺癌发生风险。有趣的是，虽然UGT1A1在肝脏和肠道中表达最高，但乳腺组织也表达UGT1A1，这可能影响局部雌激素代谢物浓度。研究报道，乳腺癌患者中UGT1A1 mRNA表达下调。因此，从理论上讲，UGT1A1功能障碍（如GS）可能改变乳腺组织中的雌激素代谢，导致致瘤性4-羟基雌二醇/甲氧基雌二醇的积累。
类似地，在诱导患乳腺癌的雌性Sprague-Dawley大鼠中，乳腺组织中UGT的表达和酶活性下调。此外，乳腺组织和血清中雌二醇、4-羟基雌二醇和2-羟基雌二醇的浓度增加。然而，最近一项关于三阴性乳腺癌的研究揭示了这些相互作用的复杂性。尽管三阴性乳腺癌细胞被归类为ER阴性，但它们表达异常糖基化的ERα。这些细胞中UGT1A1表达升高与雌激素抵抗改变、细胞内雌激素生成增加和三阴性乳腺癌增殖相关。三阴性乳腺癌患者乳腺组织中的UGT1A1表达也高于匹配的癌旁组织。然而，通过下调UGT1A1活性，可以逆转ERα的异常糖基化修饰和雌激素抵抗，导致ERα过表达、细胞内雌激素减少，并抑制肿瘤增殖。
3.4. UGT1A1多态性与乳腺癌风险的关联
乳腺UGT1A1表达存在很大差异，目前在UGT1A1基因中已鉴定出113个单核苷酸多态性。一般人群研究报道UGT1A1基因的遗传变异频率为1-19%，具体取决于种族。乳腺癌风险也因种族而异，非裔美国女性与白人女性相比，乳腺癌风险增加20%。同样，雌激素代谢研究表明，与非裔美国女性相比，白人女性活性雌激素代谢物的比例更高。值得注意的是，UGT1A1 * 28在白人和非洲人群中的发生率为40%，也是这些人群中吉尔伯特综合征最常见的原因。
多态性变异的研究很重要，因为UGT1A1基因表达降低会导致雌激素葡萄糖醛酸化减少、雌激素代谢改变，并可能增加雌激素的生物利用度，从而增加乳腺癌发生的风险。然而，很少有研究调查UGT1A1多态性在乳腺癌发生风险中的作用，调查这些个体中胆红素或雌激素水平的研究则更少。该领域最早的报告表明，患有ER阴性乳腺癌的绝经前非裔美国女性与对照组女性相比，与低UGT1A1活性相关的等位基因（如7或8次重复）比例更高。绝经前女性乳腺癌风险的增加表明UGT1A1基因型与性激素之间存在潜在的相互作用，并且这种关联可能促进乳腺癌的早期发生。
在一项针对非裔美国人和白人女性（包括乳腺癌患者和未患者）的队列研究中，分析了TA重复多态性。白人仅显示(TA)6和(TA)7重复，而非裔美国人则表现出更多的TA重复多样性，包括(TA)5和(TA)8。血清胆红素水平在纯合子(TA)7携带者中最高，其次是杂合子(TA)6/(TA)7携带者。有趣的是，与未患乳腺癌的个体相比，乳腺癌患者的胆红素浓度显著降低。一项针对中国台湾人群的病例对照研究也报告了UGT1A1多态性与乳腺癌风险之间的关联。其他研究报道，在不同变异中，UGT1A1 * 28多态性或改变的雌激素代谢与乳腺癌风险增加相关。然而，也有研究报道，在希腊女性中，7/7和6/7基因型与乳腺癌风险无显著关联。此外，UGT1A1表达降低与转移、结节状态、肿瘤大小和分级无关。
另一项在俄罗斯女性中进行的病例对照研究报道，与对照组相比，乳腺癌患者中UGT1A1 * 28等位基因的流行率高于野生型UGT1A1 * 1等位基因。重要的是，与高UGT1A1活性基因型相比，UGT1A1 * 28等位基因纯合或杂合携带者的乳腺肿瘤也更大（>2 cm）。这项研究特别重要，因为它表明UGT1A1，以及潜在的雌激素葡萄糖醛酸化和排泄减少，可能通过增加雌激素的生物利用度来促进乳腺癌生长。
与之前的研究相反，一项评估尼日利亚女性的病例对照研究报道，与乳腺癌相关的UGT1A1变异在不同年龄组女性中的作用不同。低活性基因型（TA7和8次重复多态性）与绝经前女性或年龄<45岁女性的乳腺癌风险降低相关。然而，在绝经后女性中没有发现关联。这些在不同种族女性中各异的结果，突显了未来需要进行大规模前瞻性研究，以确定UGT1A1多态性对乳腺癌发病率的更清晰影响。
3.5. UGT1A1介导代谢的多维驱动因素与临床风险
文献综述表明，目前缺乏考虑与肝脏UGT代谢相互作用的平行代谢途径的研究，例如在对雌激素组（即肠道细菌基因集合）的研究中所观察到的。某些肠道微生物产生β-葡萄糖醛酸酶（GUS），可解离胆汁中排泄的雌激素代谢物。雌激素组可以通过解离有效地逆转UGT酶的工作，通过重吸收增加雌激素的体循环。在UGT1A1活性低或雌激素解毒功能受损的个体中，这种胃肠道再循环代表了一个重大的代谢脆弱性。如果高度活跃的雌激素组进一步增加了游离雌激素的全身负担，这些个体可能会经历加倍的代谢风险。
先前研究的一个关键局限性是依赖于循环雌激素浓度，现在认为这是乳腺组织微环境的不良替代指标。LC-MS/MS分析和3D类器官模型的灵敏度与特异性暴露了传统检测方法的不足。研究将雌激素的2-羟基化通路与癌症风险联系起来，而不依赖于母体雌激素负荷。总的来说，这些数据表明，未来的研究将受益于纳入肿瘤内酶活性，而不是依赖于血浆激素水平。
本综述的重要性也体现在当前转移性乳腺癌治疗的模式转变上。新药如Sacituzumab Govitecan（SG）也提供与SN-38（UGT1A1底物）相同的有效载荷。虽然建议在开始伊立替康治疗前进行UGT1A1基因分型（共享相同的SN-38代谢物），但对于SG，尽管世界上10-15%的人口携带UGT1A1 * 28等位基因，且有SN-38解毒减少相关毒性风险，但先发性UGT1A1基因分型的指南仍未标准化。此外，未能考虑UGT1A1的种族变异性，可能会将携带者置于更大的临床风险中。
虽然与治疗药物相关的毒性是当务之急，但UGT1A1活性的降低或抑制具有更广泛的系统性风险。UGT1A1的竞争性抑制可能代表一种代谢风险，即像SN-38这样的强效底物的存在，可以减少或抑制其他内源性底物如胆红素和雌激素的葡萄糖醛酸化。在UGT1A1低活性等位基因携带者中，这种情况可能会加剧。虽然轻度至中度高胆红素血症常被认为因胆红素的抗氧化特性而具有潜在保护作用，但同时发生的雌激素清除抑制代表了一种独特的促癌脆弱性。最近一项使用英国大型生物库数据的孟德尔随机化研究挑战了胆红素抗氧化保护的长期假说，该研究将胆红素与乳腺癌风险增加因果关联。因此，UGT1A1代谢不应仅仅被视为“毒性标志物”，而应被视为一个对患者安全和长期激素健康具有深远影响的潜在代谢枢纽。
4. 批判性观点
本综述首次全面综合了关于UGT1A1介导的胆红素和雌激素代谢的体外、体内和临床研究。虽然传统的综述将这些通路视为独立的过程，但本综述深入分析了UGT1A1多态性以及UGT1A1介导的酶系统内的底物依赖性竞争性抑制。据我们所知，这是第一篇整合UGT1A1多态性、胆红素代谢、雌激素代谢及其与乳腺癌风险关联这四个不同领域的有限且零散研究的综述。本综述没有仅仅进行描述性总结，而是综合了这些领域的现有文献，并强调了目前对胆红素和雌激素之间代谢通路重叠理解上的空白。本综述表明，UGT1A1功能损害有可能改变外周组织中的雌激素代谢，理论上可能促进癌变。需要进一步的研究来验证这一假设。
本综述中包含的研究具有启发性，但需要进一步的研究来验证这些发现。例如，需要更多已发表的研究来测量癌症患者体内的胆红素以及雌激素/雌激素代谢物。此外，虽然ER+乳腺癌是女性中最常见的乳腺癌类型，但已发表的研究很少区分ER+乳腺癌或其他乳腺癌亚型。而且，目前没有关于吉尔伯特综合征个体中乳腺癌患病率和临床结果的稳健研究。探索胆红素和雌激素浓度依赖性抑制的肝微粒体研究很有启发性，但年代久远且缺乏一致性，这进一步凸显了对更新和标准化体外研究的需求。
本综述通过提供一个理解胆红素和雌激素作为恶性肿瘤驱动因素/调节剂作用的框架，并强调UGT介导代谢的重要性，为未来的研究铺平了道路。这一批判性分析可能通过指导未来机制和临床研究的设计与实施，使代谢和肿瘤学领域的研究人员和临床医生受益。最后，本综述主张未来的研究通过代谢、遗传和临床变量的综合分析，来改进乳腺癌患者的风险分层。
5. 结论
上述讨论强调需要进行大规模研究，以加强关于管理UGT1A1等UGT基因变异性和组织特异性表达对乳腺癌风险和治疗结果影响的建议。由于方法学上的若干限制，包括种族偏倚、样本量有限、绝经状态、未能调整混杂变量等，明确的结论仍然难以得出。未来的转化研究应优先考虑结构化的研究设计，包括对高危女性的前瞻性评估，整合UGT1A1基因分型、空腹胆红素水平、详细的雌激素谱分析，并以癌症为主要终点。同时，研究应仔细控制混杂因素，包括绝经/激素状态、BMI、种族和环境风险。UGT1A1基因分型，以及总胆红素、直接（结合）和间接（未结合）循环浓度的测量，可以代表预测乳腺癌（特别是ER+）风险的有价值的生物标志物。UGT1A1基因分型应优先考虑用于正在考虑激素替代疗法的绝经后女性，也可以纳入BRCA阴性家族性癌症患者的多基因风险评分中，以识别代谢脆弱性。至关重要的是，应对普遍存在于5-10%个体（包括男性和女）中的吉尔伯特综合征人群，使用LC-MS/MS筛查性激素代谢物升高，以确定其对癌症风险的潜在影响，并结合标准的生化检测。
未来的研究还应考虑在月经周期的标准化时期测量激素浓度，并记录避孕状况。此外，研究SULT1A1和UGT2B7等其他调节因子的协同效应，以及肥胖、类黄酮摄入等影响因素，将有助于阐明这些因素在不同种族中的不同表现。
介入性和机制性研究可以评估通过激活PXR和CAR通路对UGT1A1进行药理学调节的可行性。乳腺类器官模型也可用于研究在胆红素和/或雌激素存在下，UGT1A1多态性的组织特异性效应。此外，来自UGT1A1多态性携带者的患者来源类器官和3D乳腺癌模型有助于探索肿瘤内异质性和组织特异性酶活性。这些模型有助于复现和测试肿瘤微环境内的UGT1A1介导的解毒作用，这是传统2D细胞系和血清分析无法实现的。此外，未来的研究还可以利用基于AI的方法整合基因组、代谢组和临床数据，以测试针对GS和其他个体的ER+乳腺癌及其他性激素相关癌症的风险分层框架的可行性和潜在影响。长期抑制UGT1A1的药物对癌症相关结局的影响也值得研究。目前，FDA/EMA机构不要求对新药进行预干预基因分型，但有充分证据支持对UGT1A1活性降低/Gilbert综合征个体进行基因分型和采取主动策略的必要性。通过操纵UGT代谢通路进一步探索雌激素代谢，可能为乳腺癌的预防和管理带来新的治疗策略。
