菊苣酸与瘦梭菌（Clostridium leptum）共同作用，通过5-羟色胺（5-HT）信号通路调节由肠易激综合症（IBS）引起的肠道功能障碍及类似抑郁的行为表现

《Food Bioscience》：Chicoric acid combined with Clostridium leptum regulates IBS-induced intestinal dysfunction and depressive-like behavior through 5-HT Signaling Pathway

本研究系统评估菊糖酸（CA）与 leptum梭菌（CL）联合干预对肠易激综合征（IBS）小鼠肠道功能障碍及表型行为的影响，并探讨其通过调节脑肠轴的多靶点作用机制。结果表明，CA+CL联合治疗显著优于单一干预，有效缓解内脏高敏感、降低结肠病理损伤、抑制炎症反应、增强肠道屏障功能，并改善抑郁样行为。机制研究表明，联合干预可增加有益菌群丰度（如费氏柠檬酸杆菌、双歧杆菌、拟杆菌属），调节肠道菌群代谢产物水平，抑制结肠5-HT过度表达并提升海马区5-HT水平，提示其通过脑肠轴发挥作用。该研究为多靶点营养干预治疗IBS提供了理论依据。

　　

叶旺|陈荣辉|陈有康|张Wanting|王春健|孙立军|余慧欣|张敏|刘学波|王玉堂

西北农林科技大学食品科学与工程学院，中国杨陵，712100

摘要：

肠易激综合症（IBS）是一种常见的功能性胃肠道疾病，与炎症和肠道微生物群共生密切相关。多途径综合干预被认为是改善IBS的有效策略。本研究系统评估了菊苣酸（CA）和Clostridium leptum（CL）联合干预对IBS小鼠肠道功能障碍和抑郁样行为的影响，并探讨了其调节肠-脑轴的多靶点机制。结果表明，CA+CL联合干预显著优于单独使用CA或CL，能够显著缓解内脏高敏感性、减轻结肠组织病理损伤、降低肠道炎症、增强肠道屏障功能，并改善抑郁样行为。机制上，CA+CL补充剂增加了有益菌（如Faecalibacterium、Bifidobacterium、Akkermansia）的数量，恢复了肠道微生物群代谢物水平，并通过抑制结肠5-HT过表达和升高海马区5-HT水平来调节肠-脑5-HT信号通路。这些发现表明，CA+CL联合干预主要通过肠-脑轴发挥作用。本研究支持将多功能因素协同使用作为IBS的营养策略的潜力。

引言

肠易激综合症（IBS）是一种常见的胃肠道功能性障碍，影响全球5-20%的人口，并常伴有焦虑和抑郁（Hussein & Boeckxstaens, 2022）。其发病机制涉及多种因素，包括内脏高敏感性、肠道屏障功能受损和肠道微生物群失调（Q. Chen et al., 2023）。现有疗法往往效果有限或不稳定，这突显了开发新型多靶点策略的必要性（Alvarez, Palka, & Khan, 2024）。因此，开发安全有效的饮食干预策略已成为管理IBS的研究重点。

内脏高敏感性是IBS的核心临床表现。研究表明，IBS患者的血清5-羟色胺（5-HT）水平显著升高（X. Li et al., 2021）。作为由肠嗜铬细胞释放的关键胃肠道信号分子，5-HT的合成和释放受到肠道微生物群及其代谢物的调节（Jones, Sun, Martin, & Keating, 2020）。微生物群失调会增加肠道5-HT水平，导致IBS的急性和慢性内脏疼痛（Mishima & Ishihara, 2021）。大脑5-HT信号通路失调，特别是在杏仁核和前额叶皮层等区域，可引发持续的负面情绪和增强的应激反应，这是焦虑和抑郁样行为的特征（Roussin et al., 2024）。总之，5-HT信号通路可能在IBS的内脏高敏感性及其相关情绪并发症中起作用。

最新研究表明，IBS的病理生理学与肠道屏障功能障碍和肠道微生物群失调密切相关（Mallardi et al., 2025）。益生菌补充已成为调节IBS患者肠道微生物群的有效干预方法（Nitin S. Kamble, Bera, Bhedase, Gaur, & Chowdhury, 2024）。特定益生菌株，包括Lactobacillus rhamnosus GG和热灭活的Bifidobacterium bifidum MIMBb75，可缓解IBS患者的腹泻和腹痛（Szajewska & Hojsak, 2020）。Faecalibacterium prausnitzii（FP）是一种常见的厚壁菌门细菌，占健康肠道微生物群的5-15%，是具有前景的下一代益生菌候选者（Xing et al., 2025）。临床研究表明，IBS患者的FP数量显著减少，提示其在该疾病的发病机制和进展中可能起作用（Quan et al., 2025）。值得注意的是，作为Clostridium leptum群（Clostridium cluster IV）的典型成员，FP具有将膳食纤维转化为短链脂肪酸（SCFAs）的独特代谢能力（Yokoyama et al., 2020）。它产生的丁酸具有强烈的抗炎作用，对维持肠道稳态至关重要，并进一步调节5-HT的生成和释放（Delk, Reddy, & Fogelman, 2025）。因此，使用CL进行干预成为缓解IBS的重要目标。

然而，除了直接补充益生菌外，膳食多酚还可以增强特定有益菌并调节肠道健康（Xie et al., 2023）。值得注意的是，多酚和益生菌的联合使用可能表现出协同效应，从而提高疗效。体内研究表明，多酚补充可以调节动物模型中的肠道微生物群，表现为增加有益菌和减少有害菌（Mahdi et al., 2025; Petersen & Mansell, 2025）。蔓越莓原花青素和膳食寡糖已被证明可以协同调节Lactobacillus plantarum（?zcan, Rozycki, & Sela, 2021）。此外，芒果多酚的摄入显著增加了炎症性肠病患者肠道中Lactobacillus plantarum、Lactobacillus reuteri和Lactobacillus spp的相对数量（Kasprzak-Drozd, Oniszczuk, Stasiak, & Oniszczuk, 2021）。菊苣酸（CA）是一种天然多酚，存在于菊苣和紫锥菊中，是咖啡酸-酒石酸酯（Nazir et al., 2025）。最新证据强调了CA的显著抗炎、抗氧化和调节肠道微生物群的特性（Z. J. Li et al., 2025）。此外，研究表明，多酚补充可以通过促进有益菌和抑制有害菌来调节动物模型中的肠道微生物群（Sharma, Devkota, Kishore, & Dhital, 2025; Zhao & Jiang, 2021）。例如，CA干预改善了结肠炎小鼠的肠道菌群紊乱（Di et al., 2024）；Vetrani等人发现富含多酚的饮食显著增加了属于Clostridial cluster IV的CL的数量（Vetrani et al., 2020）。然而，CA在小肠中的生物利用度有限，主要依赖肠道微生物群的代谢才能激活（Jeong et al., 2024）。CA和CL的联合作用可能克服单一干预的局限性。CA可作为益生元，增强CL在肠道中的存活和定植，而CL则发酵产生更多SCFAs（尤其是丁酸）（Jannati, Patel, Patnaik, & Banerjee, 2025; X. T. Wang et al., 2024）。推测它们的联合探索可能在加强肠道屏障、缓解炎症和调节全身免疫方面发挥更显著的作用（Addissouky, Wang, El Sayed, Naser, & AlAhmed, 2025; Wierzbicka et al., 2025）。目前，这种联合干预的效果和具体机制尚不清楚。

因此，本研究提出了一种使用多酚（CA）和益生菌（CL）的联合干预策略。目的是系统评估CA和CL联合干预对腹泻为主的肠易激综合症（IBS-D）小鼠模型中肠道症状和抑郁/抑郁样行为的改善效果，并探讨其潜在机制。这项研究不仅为多酚和肠道细菌的联合应用提供了坚实的理论基础，也为开发针对IBS的精准营养干预策略开辟了新的方向。它具有重要的科学意义和临床转化价值。

材料

菊苣酸（纯度98%）购自中国四川省成都的成都普飞德生物科技有限公司。细菌菌株Clostridium leptum（DSM 753）来自德国微生物和细胞培养物收藏中心。实验抗体由成都Zen-Bioscience有限公司提供。本研究中使用的所有其他化学品均为分析级，来自商业供应商。

动物和处理

8周大的雄性C57BL/6J小鼠来自西安交通大学。

CA和CL的联合干预可改善IBS相关症状和组织病理损伤

为了评估CA和CL对IBS症状和内脏高敏感性的治疗效果，8周大的雄性C57BL/6小鼠被接种Citrobacter rodentium（DBS100）并受到束缚应激。随后，这些小鼠分别接受CA、CL单独或联合治疗（图1A）。与IBS模型组相比，CA和CL联合治疗显著延长了肠道传输时间（图1B）。IBS组表现出粪便水分含量显著增加。

讨论

IBS是一种功能性胃肠道疾病，其特征是肠-脑轴信号传导受损（Ling et al., 2022）。其发展涉及多种相互关联的机制，如内脏敏感性增加、肠道屏障完整性减弱、免疫反应激活、微生物失衡和中枢神经系统信号传导失调。最近，关注肠道微生物群的营养策略作为缓解症状的可行选择受到了关注。

CRediT作者贡献声明

王春健：监督、概念设计。张Wanting：写作——审稿与编辑。刘学波：监督、概念设计。张敏：监督、概念设计。余慧欣：监督、概念设计。孙立军：监督、概念设计。陈荣辉：软件支持。叶旺：写作——初稿、方法学、数据管理、概念设计。王玉堂：写作——审稿与编辑、监督、概念设计。陈有康：软件支持

未引用参考文献

Chen et al., 2025; Enck, 2019.

数据可用性

作者确认将按请求提供支持本研究结果的数据。

利益冲突

作者声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

注释

作者声明没有已知的竞争性财务利益。

RT-qPCR所需的基因引物序列（表S1），以及结肠和海马区5-HT信号通路的Western blot分析。

利益冲突声明

作者声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

本工作得到了国家自然科学基金（编号：32272323）、国家重点研发计划（编号：2025YFF1107804）、深圳市自然科学基金（编号：JCYJ20240813151903005）、食品风味与健康交叉创新开放项目以及北京科技与商务大学（FFHCI-2025049）的支持。