长双歧杆菌Y59通过改变肠道微生物群来调节过氧化物酶体增殖物激活受体信号通路，从而改善高脂血症

《Food Bioscience》：Bifidobacterium longum Y59 Modulates the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Signaling Pathway through Gut Microbiota Alterations to Ameliorate Hyperlipidemia

高脂血症与肠道菌群失调及代谢紊乱密切相关，本研究筛选出具有显著降胆固醇和肝保护作用的益生菌菌株Bifidobacterium longum Y59，通过多组学分析发现其通过PPAR信号通路调控脂代谢相关基因表达，改善肠道菌群结构及胆汁酸代谢，有效缓解高脂血症大鼠的肝损伤和血脂异常。

　　

杨凌爽|杨娟|张天天|谢新强|吴青平

中国浙江省丽水市丽水大学丽水中医药产业技术创新服务平台，现代中医药与健康学院，丽水中医药研究所

摘要

高脂血症通常与肠道微生物群失调及相关的代谢紊乱有关。本研究旨在筛选能够改善高脂血症的益生菌菌株。长双歧杆菌 Y59被证明具有降脂和保护肝脏的作用。在高脂血症大鼠中，补充Y59显著降低了血清总胆固醇（TC）水平，减轻了肝脏损伤，并积极调节了肠道微生物群组成和胆汁酸代谢。具体而言，Y59减少了梭菌属的数量，并降低了某些胆汁酸的水平，包括甘胆酸（GCA）和牛磺鹅去氧胆酸（TCDCA），同时增加了乳酸菌属和双歧杆菌属等有益菌属，以及胆酸（CA）、鹅去氧胆酸（CDCA）和甘胆酸（GCDCA）等有益代谢物。机制分析表明，Y59主要通过过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）信号通路发挥作用，调节参与脂质代谢的基因表达，包括磷脂转移蛋白（Pltp）、细胞色素P450家族7亚家族A成员1（Cyp7a1）、硬脂酰辅酶A去饱和酶（Scd）、脂肪酸去饱和酶2（Fads2）和苹果酸酶1（Me1）。这些变化共同促进了肝脏脂肪变性的减轻、血清TC水平的降低以及高脂血症的缓解。因此，长双歧杆菌 Y59是一种有前景的益生菌候选物，可用于调节肠道微生物群和代谢途径以对抗高脂血症。

引言

心血管疾病仍然是全球主要的死亡原因，极大地加剧了健康负担并推高了医疗支出（Vaduganathan等人，2022年）。血脂异常通常由脂质代谢紊乱引起，是许多心血管疾病的显著风险因素（da Luz等人，2008年）。该疾病的特征是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）或总脂蛋白的水平超过普通人群的第90百分位数，或者高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平低于第10百分位数。血清脂质水平是评估整体脂质代谢状态的关键指标，在人类胆固醇代谢中起着关键作用。2019年，高脂血症导致全球430万人死亡，使其成为与代谢相关的疾病中的第二大死因（Chew等人，2023年）。值得注意的是，冠心病患者的LDL-C水平与全因死亡率呈U形关联：极低水平（<50 mg）

人体肠道微生物群是一个庞大的功能实体，包含约40万亿微生物。这个微生物群落的基因总数是人类基因组的150倍，其中核心部分包含超过6000个功能基因簇（Zhu等人，2010年），在维持免疫稳态中起着至关重要的作用（Yang等人，2021年）。除了免疫功能外，肠道微生物群还作为一个重要的代谢器官，深度参与胆汁酸的生物转化、膳食纤维的发酵以及产生影响宿主代谢的代谢物，包括脂质稳态（Nicholson等人，2012年）。例如，它通过调节肠道屏障通透性来保护宿主（Oami等人，2025年）。微生物群失调会显著影响葡萄糖和脂质代谢，从而引发代谢紊乱（Yu等人，2019年）。高脂肪饮食会破坏肠道微生物群的结构平衡。这种不平衡表现为拟杆菌门（Bacteroidetes）减少，肠杆菌科和链球菌属增加，导致厚壁菌门（Firmicutes）与拟杆菌门（Bacteroidetes）的比例升高（F/B），这是微生物群失调的关键标志（Johnson等人，2017年）。这种失调常常会增加肠道通透性，使细菌代谢物进入系统循环。这一过程会引发慢性系统炎症和免疫失调，不仅加速动脉粥样硬化的进展，还会导致血浆脂质和脂蛋白谱的不利变化（Du等人，2025年；Tasouli-Drakou等人，2025年）。虽然他汀类药物和其他降脂药物是一线疗法，但患者反应不一、副作用以及残留的心血管风险等问题凸显了需要补充或替代方法（Stroes等人，2015年）。因此，益生菌作为一种有前景的治疗策略出现，通过调节全身脂质代谢和肠道微生物生态来对抗高脂血症（Momin等人，2023年）。多项研究表明，特定的益生菌菌株可以显著改善脂质代谢、减轻炎症并修复高胆固醇模型中的微生物群失调（Chandrasekaran等人，2024年；Sivamaruthi等人，2020年）。在各种益生菌属中，双歧杆菌，特别是长双歧杆菌，在调节脂质代谢和肠道微生物群组成方面显示出显著潜力（Chantarangkul等人，2024年；Tojo等人，2014年）。之前的筛选工作主要集中在标准细菌菌株上（Ruscica等人，2019年）。尽管长双歧杆菌在改善高胆固醇方面表现出菌株特异性效应，但在体内的系统性评估仍然相对有限（Jiang等人，2021年）。因此，许多具有潜在更强疗效的本土或实验室保存的菌株仍未得到充分研究。这一空白突显了系统评估未表征长双歧杆菌菌株的必要性。长双歧杆菌 Y59在初步体外筛选中显示出显著的降胆固醇能力，但在体内的研究相对较少。在本研究中，我们评估了长双歧杆菌 Y59在高脂血症大鼠模型中的降胆固醇效果。通过整合多组学数据，我们旨在阐明其核心作用机制，并系统地描绘微生物变化、代谢改变和宿主基因调控之间的相互作用网络。

实验设计

共采购了30只5周大的雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠，这些大鼠来自中国广州的广东医学动物中心。大鼠在标准条件下饲养，温度保持在23 ± 3°C，相对湿度为50–60%，光照/黑暗周期为12小时，可以自由摄取食物和水。经过一周的适应期后，大鼠被随机分为三组（每组10只）：对照组喂食经过Co60照射的

长双歧杆菌 Y59可缓解大鼠的高脂血症和肝脏损伤

在初步实验阶段，我们的团队筛选了18种双歧杆菌菌株的体外降胆固醇活性。长双歧杆菌 Y59在体外条件下表现出显著的降胆固醇效果（表S1）。因此，选择长双歧杆菌 Y59作为本研究的测试菌株。为了检验长双歧杆菌 Y59在高脂血症大鼠中的效果，我们设计了如图1A所示的实验。每周测量大鼠体重显示没有

讨论

根据世界卫生组织（WHO）的数据，心血管疾病每年导致约1800万人死亡，这在很大程度上归因于长期暴露于高脂血症引起的动脉粥样硬化（Martin等人，2023年）。过量的膳食脂肪在肝脏中积累，促进肝脏脂肪变性，可能导致纤维化并加速动脉粥样硬化的进程。这种情况还与胰岛素抵抗、血脂异常、慢性炎症和凝血异常有关（

结论

高脂血症会促进血脂异常、氧化应激和炎症，进而破坏肠道微生物群结构和代谢稳态，从而加剧疾病进展。在我们之前的研究中，我们分离出了长双歧杆菌 Y59菌株，该菌株显著降低了血清TC水平并减轻了高脂血症大鼠的肝脏损伤。进一步分析显示，长双歧杆菌 Y59调节了肠道微生物群并改变了胆汁酸池。具体来说，它降低了

作者贡献声明

杨凌爽：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，数据管理，概念构思。杨娟：验证，资源获取，调查。张天天：方法学，正式分析，数据管理。谢新强：监督，方法学，资金获取。吴青平：资源获取，方法学，资金获取

未引用参考文献

Chiang和Ferrell，2020年；Yang和Cong，2021年。

利益声明

作者声明本研究未涉及任何商业广告或财务关系，这可能被视为潜在的利益冲突。

资金

资金信息不可用。

利益冲突声明

? 作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。