这部关于合成生物学的小说（Lacticaseibacillus rhamnosus NKU FL1–11与半乳寡糖的结合）通过重新编程肠道微生物代谢来协调肠肝β-葡萄糖醛酸酶的活性，从而缓解由HCA（高果糖玉米糖浆）引发的衰老过程

《Food Research International》：The novel synbiotic ( Lacticaseibacillus rhamnosus NKU FL1–11 and galacto-oligosaccharides) alleviates HCA IQ-triggered aging by reprogramming gut microbial metabolism to coordinate the enterohepatic β-glucuronidase activity

苯并[a]芘诱导斑马鱼衰老可通过新型合生菌（含乳酸乳球菌FL1–11和低聚半乳糖）改善其运动能力、降低SA-β-Gal活性及衰老标志物，减少纤维化与组织病理损伤，机制涉及双向调节β-葡萄糖苷酶活性、重塑肠道菌群（以Cetobacterium富集为特征）及调控PI3K-AKT/mTOR-FoxO1信号轴。

　　

李丹|高翔|刘伟业|吴月坤|卢英爽|王瑾|吕欢|张艳|王硕

天津南开大学医学院食品科学与健康重点实验室，中国天津300071

摘要

2-氨基-3-甲基咪唑[4,5-f]喹啉（IQ）是一种含氮杂环胺，主要通过热加工食品进入人体，被认定为一种饮食有机污染物。尽管目前的毒理学研究主要集中在IQ的直接健康影响上，但其促衰老潜力仍不清楚。在本研究中，我们评估了一种由Lacticaseibacillus rhamnosus NKU FL1–11和半乳寡糖组成的新型共生菌群对斑马鱼因IQ引起的衰老的缓解效果。多种生物化学和行为分析表明，该共生菌群改善了IQ引起的运动缺陷，降低了全身SA-β-Gal活性，减少了衰老标志物（Cleaved Caspase3、p16、p21和p53），增强了组织干性（PCNA），并减轻了生殖腺、肠道、肾脏和肝脏组织的纤维化（α-SMA）和组织病理损伤。有趣的是，我们发现该共生菌群能够双向调节β-葡萄糖醛酸酶活性，在肠道中增强其活性，而在肝脏中抑制其活性，从而影响肠肝循环。肠道微生物群的重建是这种保护作用的核心，表现为Cetobacterium数量的增加，这与α-酮戊二酸和其他有机酸的产生增加有关。从机制上看，该共生菌群抑制了PI3K-AKT/mTOR的过度激活，并恢复了FoxO1的表达，这是其益处的关键信号通路，这一点通过抑制实验得到了证实。相关性分析强调了微生物群-代谢物-肠肝循环-信号通路在缓解IQ引起的衰老及相关疾病风险中的关键作用。这些结果阐明了IQ的促衰老效应，并揭示了该共生菌群的多靶点抗衰老机制，支持其作为对抗与衰老相关表型的共生产品的潜力，为IQ的风险管理提供了宝贵的理论见解。进一步研究其机制和长期效应是必要的。

引言

衰老是一个多因素的生物学过程，其特征是生理完整性和功能的逐渐恶化，最终导致全身稳态的丧失（Bao等人，2023年）。在分子水平上，衰老由一系列保守的标志特征驱动，包括基因组不稳定（El Ma?等人，2020年）、细胞衰老（Kumar等人，2020年）、干细胞耗竭（Qi、He等人，2023年）、肠道微生物群诱导的代谢重编程（Liu、Wang等人，2025年）以及细胞间通信的改变（Wang、Wang等人，2025年）。在加速衰老的外在因素中，饮食中的有毒物质最近被认为是一个重要因素。杂环胺（HCAs）是一类强效的致突变和致癌化合物（癌症是一种与年龄相关的疾病），主要在富含蛋白质的食物的高温加工过程中形成，并在各种环境基质中广泛检测到（Deng、Zhao、Cao等人，2025年）。值得注意的是，2-氨基-3-甲基咪唑[4,5-f]喹啉（IQ）是最受研究的HCAs之一（Deng、Zhao、He等人，2025年），已证明它可以通过炎症、氧化应激、DNA损伤和肠道微生物群失调等机制在实验模型中诱导类似衰老的表型（Deng、Zhao、Cao等人，2025年；Deng、Zhao、He等人，2025年；D. Li、Z. Li、C. Qiu等人，2021年；D. Li、Z. Li、T. Zhang等人，2021年）。重要的是，我们之前的研究发现IQ可能引发帕金森病的风险（Li、Cao、Meng等人，2021年）。然而，HCAs IQ的促衰老风险以及有效干预策略仍不够明确。

肠道微生物群是调节宿主代谢、免疫反应和组织稳态的核心，其失调越来越多地被认为与年龄相关疾病的发病机制有关（Jang等人，2024年；Kang等人，2025年；Liu、Guan等人，2025年；Xu等人，2025年）。旨在调节微生物组成的干预措施，如补充益生菌和益生元，在减缓与年龄相关的生理衰退方面显示出巨大潜力（Boyajian等人，2024年）。共生菌群是一种新型的健康食品，兼具益生菌和益生元的优点（Dang等人，2024年；Shan等人，2025年）。Lacticaseibacillus rhamnosus NKU FL1–11已被证明具有显著的抗氧化和抗炎特性（Li等人，2025年），而半乳寡糖（GOS）作为可发酵底物可以选择性刺激有益细菌的增殖（Shi等人，2025年）。我们之前的基因组分析表明FL1–11能够以GOS为唯一碳源（图S1），支持其与益生元的潜在协同作用。因此，共生菌群可能在促进宿主健康方面发挥更大的作用（Jiang等人，2025年；Li、Hu等人，2023年；Macfarlane等人，2013年；Zhang等人，2024年）。然而，特别是在饮食毒素引起的衰老背景下，这些益处的机制基础仍需进一步研究。

尽管取得了这些进展，但共生菌群缓解毒素加速衰老的机制，尤其是在暴露于HCAs IQ后，仍不完全清楚。此外，微生物群衍生的代谢物（如α-酮戊二酸（α-KG），已被证明可以延缓与年龄相关的生育能力下降（Zhang等人，2021年）在调节进化保守的长寿通路（包括mTOR信号通路）中的作用，在HCAs引起的衰老背景下尚未得到充分探索。β-葡萄糖醛酸酶活性在异生物质代谢（例如HCAs IQ）和肠肝循环中起着关键作用（Allam等人，2025年；Simpson等人，2024年），是另一个研究不足的调节节点。最近的一项研究表明，与母乳喂养相关的Bifidobacterium物种通过肠道微生物群-脂质代谢途径缓解新生儿高胆红素血症，其中特定代谢物抑制β-葡萄糖醛酸酶活性，促进胆红素排泄并保护肠肝功能（Lin等人，2025年）。然而，共生菌群对β-葡萄糖醛酸酶活性的调节作用及其对与衰老相关表型的影响尚未得到充分关注。

基于这些考虑，我们假设由FL1–11和GOS组成的新型共生菌群可以缓解斑马鱼中的HCAs IQ引起的衰老，斑马鱼是研究肠道-肝脏轴的常用模型，通过涉及肠道微生物群重建、代谢重编程和跨组织信号级联调节的综合机制。为了验证这一假设，我们采用了结合行为、组织病理学、分子生物学、微生物组学和代谢组学分析的多方面方法。这种策略使我们能够系统地评估该共生菌群对IQ引起的衰老的保护作用，并阐明其潜在机制。我们的工作为微生物来源的信号如何对抗饮食驱动的促衰老刺激提供了新的见解，为新型共生菌产品的开发提供了理论支持，并强调了共生菌干预在年龄相关疾病中的转化潜力。

材料

IQ（98%，CAS：76180–96-6）从Toronto Research Chemicals（加拿大安大略省Downsview）获得。GOS从Yuanye Biotechnology Co., Ltd.（中国上海）购买。Rapamycin（Rapa）从MedChemExpress（美国新泽西州Monmouth Junction）采购。Senescence-associated β-Galactosidase（SA-β-Gal）染色试剂盒、Nuclear Fast Red染色溶液和Hematoxyn Eosin（H&E）染色试剂盒从Beyotime Biotechnology（中国上海）购买。

由FL1–11和GOS组成的新型共生菌群配方缓解了IQ诱导的斑马鱼的衰老相关表型并减轻了多组织病理变化

全基因组分析显示FL1–11能够以GOS为唯一碳源（图S1 A-F），表明益生菌和益生元成分之间可能存在协同作用（Li等人，2024年）。实验治疗方案的示意图见图1A。先前的研究表明FL1–11具有抗氧化和抗炎特性，支持其在缓解与年龄相关疾病中的潜在应用（Li等人，

讨论

本研究表明，由FL1–11和GOS组成的新型共生菌群对斑马鱼中的IQ引起的衰老具有显著的保护作用。我们的结果揭示了一个复杂的多方面机制（图S5），其中共生菌群减轻了细胞衰老，减少了纤维化，增强了组织再生能力，调节了肠肝β-葡萄糖醛酸酶活性，重建了肠道微生物群，并重新编程了宿主代谢，共同

结论

总之，本研究首次确定了HCAs IQ暴露的促衰老效应，并揭示了由FL1–11和GOS组成的新型共生菌群通过肠道微生物群的结构和功能重建来对抗这些效应。这种重建促进了有益菌群的扩张，包括Cetobacterium，后者随后产生如α-KG等生物活性代谢物。这些微生物代谢物协调了宿主的代谢重编程，减轻了

CRediT作者贡献声明

李丹：撰写——原始草稿，可视化，方法学，研究，正式分析。高翔：方法学。刘伟业：研究。吴月坤：研究。卢英爽：监督。王瑾：监督。吕欢：监督。张艳：撰写——审阅与编辑，监督，资金获取，概念化。王硕：撰写——审阅与编辑，监督，资金获取，概念化。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

本工作得到了国家自然科学基金（32072332）、天津市自然科学基金（24JCYBJC01770）和南开大学基本科研业务费（63251042）的资助。