菲的心脏毒性：从石油泄漏到空气污染的跨物种心脏毒性机制与健康风险

《Annual Review of Physiology》：From Oil Spills to Air Pollution: The Emergence of Phenanthrene as a Ubiquitous Cardiac Toxicant

推荐语 这篇综述系统揭示了菲（Phenanthrene）作为一种普遍存在的环境污染物，如何通过抑制心脏离子通道（如IKr、ICa、INa）直接影响心脏电活动和收缩功能，从而导致心律失常和心功能障碍。从石油泄漏对鱼类心脏的影响，到空气污染对人类心血管健康的威胁，文章整合了分子、细胞、离体心脏和整体动物层面的证据，阐明了菲及其衍生物（如3-甲基菲、9-菲酚）的急性心脏毒性机制，强调了其在环境污染与心血管疾病关联中的关键作用，为跨物种健康风险评估和污染防控提供了重要科学依据。

　　

引言

人类对化石燃料的依赖导致多环芳烃（PAHs）在环境中近乎无处不在。工业燃烧、车辆排放等人为活动将PAHs释放到大气中，成为空气污染复合物的重要组成部分。全球空气污染造成的健康负担是惊人的。即使在低水平，空气污染也会影响心脏、代谢、呼吸和神经系统健康，并增加死亡率。三环PAH菲（Phenanthrene，C₁₄H₁₀）是大多数燃料相关来源中PAHs的最大组分，与一系列负面健康影响相关，特别是心血管功能障碍。菲是一种低分子量、半挥发性的有机化合物，其独特的理化性质（如辛醇-空气分配系数log K_OA≈ 7.2–7.3）使其既能以气相存在，也能吸附在空气中的颗粒物上。菲及其衍生物含有一个海湾区域，这是其代谢激活和毒性的关键结构特征。

菲的环境来源包括车辆排放、煤炭和燃料燃烧、住宅供暖和烹饪、废物燃烧以及野火和火山喷发等自然事件。其环境寿命由光氧化、沉积和吸附等化学过程决定。当菲沉积到土壤和水体中时，会吸附在有机物上。菲通过呼吸道和消化道进入生物体，并可在体内积累和代谢转化。本综述旨在综合当前对菲及其衍生物心脏急性毒性的理解，重点关注其通过作用于离子通道和泵，直接破坏构成工作心脏的心肌细胞的电和收缩特性。

摄取与代谢

菲主要通过吸入和摄入进入体内。在空气污染中，菲通常与细颗粒物（PM_2.5）和超细颗粒物（UFPs）结合，这些颗粒物可深入肺部，引发局部炎症，甚至直接进入肺循环，易位至心脏和全身。PM的毒性在很大程度上取决于其表面附着的化合物，其中菲是主要成分之一。对于水生生物，菲通过鳃从水中吸收，由于其疏水性，会在富含脂质的鳃上皮细胞膜中积累，生物浓缩因子大于1000 L/kg，表明具有很强的生物浓缩潜力。

在膳食摄入方面，人类每日通过食物摄入菲的估计量为3–30 μg，取决于饮食。菲存在于所有主要农作物中，脂质丰富的食物和烧烤食物会增加菲的水平。菲很容易从胃肠道吸收，进入血液循环。

在体内，菲主要经肝脏中的酶（如CYP1A1， CYP1A2）代谢氧化，产生1-羟基菲、9-羟基菲等代谢物，这些代谢物是常用的PAH暴露生物标志物。值得注意的是，代谢物9-菲酚是瞬时受体电位M4（TRPM4）通道的特异性阻断剂，而TRPM4在心脏和血管中高表达，可能直接参与对心脏功能的影响。代谢中间产物如菲醌具有反应活性，可诱导活性氧循环，这可能与暴露相关的炎症和氧化应激有关。尽管菲含有海湾区域，但其代谢在很大程度上不依赖于芳香烃受体（AhR），这与苯并[a]芘等致癌性PAHs不同。研究表明，风化原油（富含菲）引起的心脏功能障碍即使在AhR通路被阻断后仍然存在，表明菲的心脏特异性效应很大程度上独立于AhR激活。

菲的心脏毒性：来自石油泄漏的经验

菲的特定心脏毒性是在1989年埃克森·瓦尔迪兹号和2010年深水地平线等重大石油泄漏事件后的数十年研究中逐渐明晰的。暴露于原油的鱼类胚胎表现出包括心包水肿和心律失常在内的共同缺陷综合征。研究发现，这些心脏特异性效应与原油的风化程度相关。风化是指原油通过海浪作用逐渐混合并通过光降解而分解，这可以富集三环PAHs（如菲及其烷基化同系物）的比例。重要的是，胚胎心脏功能障碍（包括每搏输出量减少和各种心律失常）出现在心脏形态缺陷之前。

后续对斑马鱼胚胎和分离的心肌细胞的研究表明，菲能够重现风化油对体内胚胎心脏和离体成体心肌细胞的心脏特异性效应。这引发了一系列详细描述菲对鱼类心脏功能毒性的研究，为我们理解菲及其衍生物对脊椎动物心脏的直接影响提供了大量信息。认识到原油中的菲对鱼类具有直接心脏毒性，引发了化石燃料燃烧产生的空气中的菲可能对人类和其他陆生脊椎动物具有直接毒性的推测。这一推测最近在哺乳动物模型和人类诱导多能干细胞中得到证实，菲会影响去极化和复极化离子通道，减慢传导速度，改变动作电位时程，并诱发心律失常。

菲及其衍生物对心脏电活动的直接影响

对体内胚胎和幼体心脏功能的影响

在鱼类和无脊椎动物的胚胎和幼体研究中，最常见的电功能障碍是心动过缓。菲及其烷基化衍生物在纳摩尔浓度下就能减慢美洲龙虾幼体的心率。在斑马鱼、青鳉、鳉鱼等鱼类胚胎中，菲暴露（5 nM 到 56 μM）也会导致心动过缓，有时会发展成房室传导阻滞，导致心律失常。

对离体完整心脏的影响

在鱼类（如褐鳟、大西洋鳕鱼、大西洋大比目鱼）的离体心脏中，急性菲暴露（5–25 μM）会延长心电图QT间期和单相动作电位时程。烷基化菲衍生物如3-甲基菲和4-甲基菲也会延长大西洋大比目鱼的单相动作电位时程。在北极鳕鱼中，3-甲基菲会延迟房室传导，减慢心室传导速度，并延长QT间程。

在小鼠离体心脏中，急性暴露于约8 μM菲会显著降低心率，延长心电图PR间期，降低心室传导速度，并延长动作电位时程。这表明菲对心脏有直接影响，不依赖于自主神经调节。

对分离心肌细胞的影响

在鱼类心室肌细胞中，菲暴露（10–30 μM）的主要反应是动作电位时程延长。在褐鳟、北极鳕鱼和蓝鳍金枪鱼中，90%复极化的动作电位时程（APD₉₀）通常延长约50-70%。3-甲基菲和芴也有类似但幅度更大的效应。

在哺乳动物中，小鼠心室肌细胞APD延长约35%，人诱导多能干细胞场电位时程延长。尽管动作电位时程延长是脊椎动物中的主要反应，但在一些生物中也观察到无变化或缩短的情况，这可能与离子通道表达谱的物种差异、季节变化或生理状态有关。

对去极化离子电流的影响

钠电流：菲对I_Na的影响在不同物种中不一致。在小鼠心室肌细胞中，菲（30 μM）最大抑制峰值电流约37%，并降低了动作电位上升支速度和幅度，这被认为是导致传导减慢和心律失常倾向的原因。烷基化衍生物3-甲基菲对I_Na的抑制作用比菲更强。

钙电流：菲暴露会抑制所有已研究鱼类物种的L型钙电流（I_Ca），最大抑制幅度在30%到75%之间。在小鼠中，菲在10 μM时最大抑制I_Ca约38%。在人诱导多能干细胞中，I_Ca在25 μM时显著抑制60%。

TRPM4通道电流：菲代谢物9-菲酚是TRPM4通道的低微摩尔级抑制剂，可抑制哺乳动物窦房结放电率并扩张血管。目前没有证据表明菲本身影响TRPM4功能。

对复极化离子电流的影响

快速延迟整流钾电流：在所有已研究的物种中，菲及其衍生物都是I_Kr的有效抑制剂。在鱼类中，半数抑制浓度（IC₅₀）从褐鳟的7.2 μM到短角杜父鱼的0.144 μM不等。烷基化衍生物3-甲基菲和芴的抑制效力甚至更强。I_Kr由ERG基因编码的通道介导，该通道对抑制特别敏感。在人类中，hERG通道抑制与QT间期延长和室性心律失常易感性相关。

重组通道研究表明，菲通过直接与通道相互作用来抑制hERG，但其结合位点位于孔道附近的疏水侧袋，而非典型的药物结合位点。菲对I_Kr的抑制效力存在季节变化，可能与鱼类心脏离子通道表达的季节性可塑性有关。

其他钾电流：在小鼠心室肌细胞中，菲最大抑制瞬时外向钾电流（I_to）约37%，超快激活钾电流（I_Kur）约53%，并加速了这两种电流的失活动力学。目前尚未研究菲对慢延迟整流钾电流（I_Ks）的影响。

内向整流钾电流：在所有已研究的物种中，内向整流钾电流（I_K1）对菲及其衍生物不敏感。所有研究均显示菲对动作电位静息膜电位无影响，这主要取决于I_K1介导的钾外流。

菲与心律失常易感性

流行病学、动物实验和机制研究已将空气污染、PM、PAHs与心脏心律失常联系起来。在离体小鼠心脏中，急性暴露于菲的心脏中，约50%表现出单形性室性心动过速，而对照组约为10%。这些数据直接将菲与哺乳动物心律失常易感性增加联系起来。菲在生理相关剂量下，通过抑制I_Na直接影响心脏传导，并通过抑制I_Kr、I_to和I_Kur影响复极化，从而具有致心律失常作用。值得注意的是，代谢物9-菲酚具有抗心律失常特性，可保护啮齿动物心脏免受缺血再灌注相关的心律失常，这强调了菲的环境和代谢转化以及取代基对其作用机制和健康影响的重要性。

菲及其衍生物对心脏收缩特性的直接影响

对胚胎和幼鱼的影响

除心动过缓外，菲在鱼类胚胎和幼体中最常见的反应是心包水肿，这是由心肌收缩力受损导致循环衰竭、血液循环减少和液体积聚的标志。在大西洋鳕鱼、褐菖鲉和青鳉中，在纳摩尔到低微摩尔剂量范围内可观察到每搏输出量减少和水肿。在斑马鱼中，约10 μM菲引起心包水肿，约5 μM菲降低心房和心室射血速度。烷基化衍生物蒎烯也被证明可引起虹鳟幼鱼心包和卵黄囊水肿，以及心房和心室收缩减少，导致每搏输出量降低。

对离体心脏和组织的影响

在褐鳟离体心脏中，急性菲暴露（5-15 μM，15分钟）会降低心室收缩力。在北极鳕鱼中，3-甲基菲和芴急性暴露也会降低心室收缩力。

对分离心肌细胞的影响

在多种鱼类（太平洋鲭鱼、黄鳍金枪鱼、太平洋蓝鳍金枪鱼心房和心室）的心肌细胞中，低剂量菲（5 nM）快速（<5分钟）降低细胞内钙瞬变幅度（11-15%），并延长其衰减时间（18-35%），涉及肌浆网功能。在褐鳟心肌细胞中，5 μM菲使钙瞬变幅度降低50%。在哺乳动物中，绵羊心室肌细胞暴露于菲（3 μM和25 μM）使钙瞬变幅度降低40%，高剂量时还延长衰减时间。在人诱导多能干细胞来源的心肌细胞中，25 μM菲使钙瞬变幅度降低50%。菲抑制I_Ca被认为是其降低钙瞬变幅度，进而损害心肌细胞收缩力的主要机制。

总结

本综述系统阐述了菲作为一种普遍存在的环境污染物，对从鱼类到人类等脊椎动物心脏的直接毒性作用。其心脏毒性主要通过抑制关键离子通道（包括去极化电流I_Na、I_Ca和复极化电流I_Kr、I_to、I_Kur）来实现，从而扰乱心脏的电兴奋和兴奋-收缩偶联，导致传导减慢、动作电位时程改变、心律失常易感性增加以及心肌收缩力下降。研究从石油泄漏对水生生物的影响延伸到空气污染对人类心血管健康的威胁，揭示了菲在连接环境污染与心血管疾病中的共同分子通路。鉴于菲的广泛存在、直接的心脏电生理和收缩功能影响，以及其与不良心血管结局的流行病学关联，有必要加强对这种污染物的监测、毒理学研究和监管，以保护所有环境和所有生命形式的健康。