肌节功能障碍驱动的肥厚型心肌病：发病机制与靶向治疗的全面综述

《Annual Review of Physiology》：Mechanisms and Therapies of Hypertrophic Cardiomyopathy

本综述系统阐述了肥厚型心肌病（HCM）的遗传学基础、分子发病机制（如肌节高收缩力、钙（Ca2+）处理异常、能量代谢紊乱、微管网络重塑等）与新兴疗法（如肌球蛋白抑制剂、基因疗法），旨在为理解疾病复杂性与研发精准治疗策略提供综合视角。

　　

2. 肥厚型心肌病的遗传学基础

肥厚型心肌病（HCM）主要是一种由心肌肌节蛋白编码基因变异引起的常染色体显性遗传病。已发现的主要致病基因包括MYBPC3（肌球蛋白结合蛋白C3）和MYH7（肌球蛋白重链7），它们约占明确致病变异患者的90%。这些基因变异通过不同机制导致肌节功能异常，例如，MYH7的错义变异直接影响肌球蛋白头部构象，而MYBPC3的无义、移码等变异则导致蛋白单倍体剂量不足。值得注意的是，约35%的HCM患者可检出肌节蛋白基因变异（HCM^SARC+），仍有大量患者未检出（HCM^SARC?），提示疾病的遗传异质性与多基因遗传模式的存在。全基因组关联研究（GWAS）已识别出多个新的风险基因位点和多基因风险评分，证实了共同变异对HCM风险的显著贡献。此外，还存在多种HCM“表型模拟”疾病，如法布里病、Danon病、Noonan综合征、心脏淀粉样变和弗里德赖希共济失调等，它们具有类似左心室肥厚（LVH）的临床表现，但致病机制与典型肌节病不同，涉及溶酶体功能障碍、蛋白错误折叠、细胞信号通路异常等。

3. 肥厚型心肌病的发病机制

HCM的发病机制遵循“原发性肌节功能障碍→继发性分子细胞改变→心肌组织病理改变→心脏功能异常”的级联事件。

3.1. 心肌细胞水平的改变

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  肌节功能障碍：这是HCM的核心。肌球蛋白头部存在两种主要松弛状态：无序松弛状态（DRX）和超松弛状态（SRX）。DRX状态的肌球蛋白头部易于与肌动蛋白结合，增加收缩力和ATP消耗；而SRX状态的肌球蛋白头部则折叠、处于静息储备状态，降低能耗。研究表明，HCM患者心肌中SRX肌球蛋白比例降低，DRX比例增高，导致心肌细胞“高收缩力”和能量需求增加。这种转变是肌球蛋白抑制剂（如Mavacamten、Aficamten）发挥作用的关键靶点。
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  钙处理异常与动作电位改变：HCM心肌细胞常表现为肌丝对钙（Ca²⁺）的敏感性增高，舒张期细胞内钙（Ca²⁺）水平升高，以及钙瞬变衰减时间延长。这源于SERCA2A（肌浆网钙泵）活性降低、CAMKIIδ（钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IIδ）过度激活等多种因素。异常的钙处理和随之发生的动作电位延长，共同促进了心律失常的发生风险。
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  蛋白质量控制受损：细胞通过无义介导的mRNA降解（NMD）、泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体途径（ALP）等机制清除错误或受损蛋白。在HCM中，特别是由MYBPC3截短变异导致的情况下，持续的蛋白毒性应激可能导致UPS和ALP功能逐渐受损，造成错误蛋白（如结蛋白）积累和聚集，加剧细胞损伤。
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  非肌节性细胞骨架修饰：近年来发现，HCM心肌细胞的微管网络显著增密，且去酪氨酸化修饰增加。去酪氨酸化的微管更稳定，通过连接中间丝蛋白（如结蛋白）在Z盘，为心肌收缩提供粘弹性阻力，导致心肌细胞和心室舒张期僵硬度增加，是导致舒张功能障碍的重要因素之一。
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  能量代谢途径改变：高收缩力状态导致心肌能量需求增加，表现为磷酸肌酸（PCr）/ATP比值下降。同时，心肌代谢底物利用发生转变，从脂肪酸β-氧化更多地转向葡萄糖氧化。这些变化伴随着线粒体功能障碍、活性氧（ROS）产生增加和氧化应激，进一步损害细胞功能。

3.2. 心肌组织水平的改变

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  心肌细胞肥大：HCM的特征是心肌细胞以平行方式添加肌节，导致细胞宽度增加，形成典型的向心性左心室肥厚。钙信号紊乱、CAMKIIδ和促细胞肥大信号通路（如MAPK）的激活是驱动肥大的关键机制。
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  心肌纤维化与排列紊乱：心肌纤维化和心肌细胞排列紊乱是HCM的典型组织病理学特征。纤维化包括替代性纤维化和间质纤维化，由心脏成纤维细胞在转化生长因子-β（TGF-β）等因子作用下活化所致。纤维化增加心肌僵硬度，损害舒张功能，并扰乱电信号传导，增加心律失常和心力衰竭风险。心肌细胞排列紊乱区域与心源性猝死密切相关。
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  微血管功能障碍：HCM中存在微血管稀疏和管腔结构重塑，导致心肌供氧与高能耗需求不匹配。微血管功能障碍可先于心室肥厚出现，并与不良预后相关。
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  非心肌细胞的贡献：单细胞核RNA测序（snRNA-seq）揭示，HCM心脏中内皮细胞、成纤维细胞等非心肌细胞的比例和基因表达谱发生改变，它们通过细胞间通讯网络参与疾病进展。

3.3. 心脏功能水平

HCM的特征是舒张功能障碍，而收缩功能通常保留甚至增强。舒张功能不全源于肌丝钙敏感性增高、钙重摄取受损、微管修饰、心肌纤维化等多种因素导致的左心室僵硬度增加和充盈受损。

4. 肥厚型心肌病的治疗

传统药物治疗（如β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂）和室间隔减容术（外科心肌切除术或酒精室间隔消融术）主要针对梗阻性HCM的症状和血流动力学异常，但并未针对疾病的根本原因。

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  靶向肌节：肌球蛋白抑制剂：Mavacamten和Aficamten是首批获批的HCM靶向药物。它们通过增加肌球蛋白SRX比例、降低ATP酶活性，从而减轻心肌高收缩力、降低左心室流出道（LVOT）压差、改善症状。临床试验在梗阻性HCM患者中显示了良好疗效，但在非梗阻性HCM中的效果有待进一步验证。
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  靶向遗传病因：分子治疗：对于MYBPC3单倍体剂量不足引起的HCM，通过腺相关病毒9型（AAV9）递送野生型MYBPC3 cDNA的基因替代疗法已进入临床试验阶段（MyPEAK-1）。对于MYH7错义变异，基于CRISPR/Cas9系统的基因编辑、碱基编辑或RNA编辑等精准校正策略在临床前研究中展现出潜力，为从根源上治愈HCM带来了希望。
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  其他靶点：
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    改善舒张功能：靶向过度去酪氨酸化的微管网络（如过表达酪氨酸连接酶TTL或抑制血管抑制素VASH）在动物模型中可改善心脏舒张功能。
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    代谢调节剂：钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）等正在HCM患者中进行探索。部分抑制乙酰辅酶A的代谢调节剂Ninerafaxstat在非梗阻性HCM的II期临床试验中显示出改善运动能力的潜力。
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    生活方式干预：适度的规律性体育锻炼可能对改善HCM患者的生活质量和部分病理生理指标有益，但需在专业指导下进行。