《Annual Review of Physiology》：Scarred by Fibrosis: The Heart–Kidney Disease Connection
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这篇综述深入探讨了心肾综合征（CRS）的核心病理环节——纤维化。文章聚焦于肌成纤维细胞活化及其驱动的细胞外基质（ECM）过度沉积，系统阐述了纤维化如何作为心肾功能障碍的共同分母，将两个器官的病理紧密相连。综述梳理了关键信号通路（如Wnt/β-catenin、RAAS、TGF-β）、ECM衍生生物标志物及其在临床管理中的应用潜力，并总结了以成纤维细胞为靶点的治疗新机遇。
1. 引言
心肾综合征（CRS）描述了心脏与肾脏功能障碍之间自我强化的病理生理学循环，传统上根据初始损伤的来源（心源性、肾源性或全身性）和病程（急性或慢性）被分为五种亚型。尽管血流动力学变化是连接两者发病机制的关键，但结构改变同样至关重要。纤维化，即细胞外基质（ECM）蛋白在间质空间过度积累，是疾病进展的主要标志。本综述聚焦于成纤维细胞活性，将其视为CRS（特别是2型和4型）的共同分母，探讨一个器官的纤维化如何引发或加速另一个器官的疾病。
2. 心肾轴
心肾之间的相互作用是密切且双向的。
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2.1. 心血管疾病对肾脏的影响：心力衰竭（HF）导致心输出量减少，激活交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）等代偿机制。然而，RAAS的长期过度激活可诱导肾脏肌成纤维细胞分化，驱动ECM沉积和纤维化，破坏肾实质，导致肾功能进行性下降。因此，约50%的HF患者合并有慢性肾脏病（CKD）。
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2.2. 慢性肾脏病对心脏的影响：CKD可由多种病因引起，其进展伴随着炎症、氧化应激和RAAS激活。肾脏灌注减少导致微血管稀少，引起全身性高血压。高血压是连接肾脏与心脏、促进心肾纤维化最直接的环节之一，增加的心脏后负荷诱导心肌肥厚、左室壁增厚和心肌纤维化。心血管死亡率占CKD患者全因死亡风险的58%。
3. 纤维化：共同分母
在器官功能发生可检测的改变之前，结构变化（涉及细胞和细胞外区室）已经出现。肾脏和心脏组织的瘢痕形成是重复损伤（如血流动力学负荷）及随后的异常炎症反应的早期后果，这触发了诱导肌成纤维细胞活化和过度基质产生的细胞因子。肌成纤维细胞是主要的ECM分泌细胞，可来源于局部常驻成纤维细胞、上皮-间质转化（EMT）或内皮-间质转化（EndoMT）。转化生长因子-β（TGF-β1）是驱动肌成纤维细胞分化的关键细胞因子。胶原蛋白是肾脏和心脏间质ECM的主要结构成分。在纤维化过程中，胶原稳态被破坏。
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3.1. 翻译后修饰对纤维化的影响：ECM蛋白的翻译后修饰（PTM）在纤维化中起关键作用，包括酶促修饰（如基质金属蛋白酶MMPs、解整合素样金属蛋白酶ADAM/ADAMTS家族催化的切割）和非酶促修饰（如羰基化、糖基化）。胶原交联是驱动纤维化组织重塑的另一关键酶促PTM。赖氨酰氧化酶（LOX）和转谷氨酰胺酶2（TG2）是介导胶原交联的关键酶，它们的上调增加了ECM的僵硬度和机械稳定性，使其更能抵抗蛋白水解降解。
4. 纤维化的介质
纤维化的启动由损伤触发，其进展则由几个关键的病理信号通路和基质细胞蛋白驱动。
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4.1. Wnt/β-Catenin信号：经典的Wnt通路在成人组织中通常处于静息状态，损伤后重新激活。Wnt/β-catenin信号在肾脏和心脏纤维化中被加剧，是常见的致病介质。循环因子可以介导心肾相互作用并参与纤维化的发生。
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4.2. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）：RAAS激活在心脏和肾脏疾病的发病机制中起关键作用。血管紧张素II（Ang II）通过血管紧张素1型受体（AT1R）上调TGF-β1等关键纤维化介质。Wnt/β-catenin信号可以调节RAAS组分的转录，两者形成正反馈回路。
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4.3. 成纤维细胞生长因子23（FGF23）：FGF23是一种骨源性激素，用于调节磷酸盐代谢。在CKD患者中，循环FGF23水平升高，并且与左心室肥厚和不良临床结局相关。FGF23通过部分激活FGFR4/β-catenin信号通路促进CRS诱导的肾脏纤维化。肾脏中Klotho的减少进一步通过激活Wnt/β-catenin信号和RAAS促进纤维化。
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4.4. 基质细胞蛋白：这些是ECM的非结构成分，可激活TGF-β等促纤维化生长因子。
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血小板反应蛋白-1（TSP1）是潜在TGF-β的主要激活剂，在心脏和肾脏纤维化中发挥作用。
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软骨中间层蛋白（CILP）显示出抗纤维化作用，其片段CILP-1和CILP-2分别与HF和CKD风险相关。
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半乳糖凝集素-3（Gal-3）是连接炎症和纤维化的关键分子，在心脏和肾脏中均能激活成纤维细胞并诱导胶原产生，其血浆水平与肾功能和预后相关。
5. 用于心肾综合征纤维化的细胞外基质生物标志物
靶向ECM或ECM相关蛋白的组织重塑生物标志物可为传统心肾功能标志物增加组织特异性信息，有助于理解心肾相互作用、评估进展为CRS的风险及监测疾病进展。
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胶原相关标志物：I型胶原形成标志物（PICP）与心血管死亡相关；III型胶原形成（PRO-C3）和降解（C3M）标志物与CKD不良结局风险相关；VI型胶原形成标志物（PRO-C6，靶向内营养蛋白）在心脏和肾脏疾病患者中均被广泛研究，作为纤维化和预后风险的生物标志物，内营养蛋白本身可能 actively 促进疾病进展。
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基质细胞蛋白标志物：TSP1可作为CRS 4型的潜在生物标志物；CILP-1和CILP-2分别是HF和CKD的潜在保护性生物标志物；血浆Gal-3是目前最有希望用于CRS（特别是2型和4型）的生物标志物之一，其高水平与透析患者死亡率增加和不良结局相关。
6. 治疗
目前针对HF和CKD纤维化的治疗主要集中在通过抑制RAAS来减少血流动力学应激。RAAS抑制剂（如ACEI、ARB）和盐皮质激素受体拮抗剂（如螺内酯）可减少肾脏和心脏间质纤维化。新型抗糖尿病药物，如钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，也显示出对心脏和肾脏的抗纤维化作用，其机制包括抑制TGF-β1/Smad通路、降低胶原合成标志物（如PICP、PRO-C3、PRO-C6）和增加胶原降解。直接靶向纤维化介质的疗法也在开发中，例如Gal-3抑制剂（如GB1211）和胶原交联酶（如LOX）抑制剂，在临床前模型中显示出减少纤维化的潜力。
7. 结论
心肾综合征（CRS）中心脏与肾脏之间的双向关系以往多聚焦于连接两者的血流动力学变化。由肌成纤维细胞活化驱动的纤维化，是连接这两个器官的共同分母。亢进的成纤维细胞活性是纤维化发生和进展的关键过程。最终，ECM组成的慢性改变导致结构恶化，进而引起肾脏和心脏功能障碍。因此，调节亢进的成纤维细胞活性和ECM蛋白的病理学翻译后修饰，是CRS治疗开发的重要方向。
