《Annual Review of Physiology》：Pathophysiology of Primary Familial Brain Calcification
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这篇综述系统性地阐述了原发性家族性脑脑钙化（PFBC）的研究进展。作者梳理了已知的七个致病基因（SLC20A2、XPR1、PDGFB、PDGFRB、MYORG、NAA60、JAM2）的功能，并基于动物模型和病理研究发现，深入探讨了血管钙化、胶质细胞（星形胶质细胞、小胶质细胞）功能障碍与神经元变性之间的复杂相互作用。文章指出，PFBC的病理机制尚未统一，未来研究需聚焦于不同致病通路在特定细胞类型（如星形胶质细胞、血管周细胞）中的作用，以揭示其共同致病核心。
原发性家族性脑钙化（PFBC）是一种以双侧基底节血管钙化为特征的常染色体显性或隐性遗传的神经退行性疾病。患者临床表现多样，包括运动症状（如帕金森症、共济失调、肌张力障碍）和非运动症状（如认知障碍、精神症状）。目前已知七个基因（SLC20A2、XPR1、PDGFB、PDGFRB、MYORG、NAA60、JAM2）的突变与PFBC相关，这些基因编码的蛋白质功能多样，包括无机磷酸盐转运蛋白、生长因子及其受体、细胞黏附分子和酶类。然而，这些蛋白质是否在一个共同通路中发生紊乱，亦或是在同种细胞类型中影响了不同通路，目前仍未明确。
PFBC的组织病理学与影像学表现
PFBC患者最显著的病理改变是基底节及其他脑区（如丘脑、皮层下白质、小脑）的血管钙化。钙化的主要成分是羟基磷灰石，并含有多种骨蛋白（如骨钙素、I型胶原、骨桥蛋白）。钙化可发生于血管中膜，也可在毛细血管床形成“串珠样”沉积。在钙化区域周围，常可观察到星形胶质细胞增生和小胶质细胞活化。此外，也有报告显示神经元和星形胶质细胞内存在钙化包涵体。除血管钙化外，一些病例还伴有血管淀粉样变性、神经原纤维缠结和路易小体等病理变化。神经影像学检查，特别是计算机断层扫描（CT），是诊断双侧基底节钙化的关键手段。
PFBC的病理机制
PFBC相关基因在功能上具有多样性，其突变通常导致蛋白质功能丧失。目前已有多种PFBC小鼠模型（如Slc20a2-/-、Xpr1+/-、Pdgfbret/ret、Myorg-/-）被构建，这些模型再现了与人类相似的血管钙化、胶质增生等病理特征，为机制研究提供了重要工具。
致病基因的功能
- 1.
SLC20A2与XPR1：分别编码无机磷（Pi）的输入和输出转运蛋白，共同维持细胞磷稳态和能量平衡。SLC20A2功能缺失导致脑脊液（CSF）Pi水平升高，被认为是驱动血管钙化的潜在因素。星形胶质细胞特异性缺失Slc20a2可显著升高CSF Pi水平并诱发脑钙化，提示星形胶质细胞是调控脑内Pi稳态的关键细胞。
- 2.
MYORG与NAA60：两者均导致常染色体隐性PFBC。MYORG是一种内质网驻留的α-半乳糖苷酶，而NAA60是一种位于顺面高尔基体的N端乙酰转移酶。研究表明，两者均参与调节SLC20A2在细胞膜表面的表达和定位，从而影响其磷转运功能。
- 3.
PDGFB-PDGFRB信号通路：PDGFB（配体）由内皮细胞分泌，与周细胞/血管平滑肌细胞表面的受体PDGFRB结合，对脑血管发育和周细胞覆盖至关重要。Pdgfbret/ret小鼠因PDGFB滞留基序缺失，导致周细胞覆盖减少、血脑屏障（BBB）渗漏，并最终发展出血管钙化。但血管钙化与BBB渗漏的严重程度并不完全一致，提示PDGFB信号可能通过影响周细胞和/或星形胶质细胞的功能来参与钙化过程。
- 4.
JAM2：编码一种细胞黏附分子，在维持组织完整性和髓鞘形成中发挥作用。Jam2-/-小鼠出现脑空洞化、神经炎症和运动异常，但未观察到脑实质血管钙化，其病理机制可能独立于其他PFBC基因。
血管钙化在PFBC中的起因与后果
血管钙化是PFBC的诊断标志，但其在神经变性中的因果作用尚不明确。钙化的起始机制可能是多因素的：
- •
可能由CSF中Pi水平升高（如在部分SLC20A2突变中）直接驱动。
- •
可能源于细胞内（如星形胶质细胞、周细胞内）的钙磷晶体沉积。
- •
血管功能障碍（如BBB渗漏）可能是一个促进因素，但并非所有PFBC模型都存在BBB渗漏。
临床影像学随访数据显示，患者临床症状的进展与钙化负荷的增加并不完全同步，提示神经功能缺损可能不完全由钙化本身引起，血管功能改变和神经血管单元失调可能扮演了更直接的角色。
星形胶质细胞功能障碍：因还是果？
在PFBC患者和小鼠模型的钙化病灶周围，均存在显著的星形胶质细胞增生。这些活化的星形胶质细胞表现出独特的分子表型，如水通道蛋白4（AQP4）的错位表达。研究表明，星形胶质细胞是SLC20A2调控CSF Pi水平的主要细胞类型。因此，星形胶质细胞的功能障碍（如磷稳态调节异常）可能是PFBC的始动因素之一，直接或间接（通过影响神经元微环境）导致神经元功能异常和变性。
小胶质细胞在PFBC中的作用
活化的小胶质细胞同样包绕着钙化病灶。研究表明，小胶质细胞对脑钙化具有保护性作用，其缺失会加剧钙化。在PFBC小鼠模型中，钙化相关小胶质细胞（CAMs）表现出独特的转录谱，表达组织蛋白酶K（Cathepsin K）等与骨吸收相关的分子，提示它们可能试图向破骨细胞样表型分化以清除钙化沉积。然而，在PFBC环境下，小胶质细胞的这种清除功能可能受损或不足以应对持续的钙化进程。因此，增强小胶质细胞的吞噬清除功能可能是潜在的治疗策略。
未来展望
过去十年，PFBC的遗传学图谱已基本绘就，但其统一的病理生理机制仍未阐明。核心问题在于：这些功能各异的致病蛋白是汇聚于一个共同的细胞通路（X），还是各自在同一种细胞（如星形胶质细胞或血管细胞）中干扰了不同的通路，最终殊途同归导致血管钙化和神经变性？未来研究需要利用患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）、脑类器官以及条件性基因敲除小鼠等模型，在细胞类型特异性和时空维度上深入解析PFBC基因的功能，明确神经血管单元中各细胞组分（内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞、神经元）在疾病发生中的具体贡献。最终目标是揭示PFBC的共同致病核心，为开发疾病修饰疗法奠定基础。
