《Annual Review of Physiology》：Novel Advances in Our Understanding of Sex-Dependent Control of Blood Pressure
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本综述系统梳理了性别差异在正常血压调控中的关键机制，涵盖心血管、肾脏、RAAS、氧化应激、免疫、微生物组及神经系统等多个层面。文章重点阐述了性激素、性染色体（如FCG模型）及新型靶点（如GPER、Klotho、OLFR558）的作用，并探讨了其在理解高血压性别差异、指导个性化临床治疗（如绝经后高血压、药物反应性差异）中的重要意义。
性别依赖性血压调控的生理基础与前沿进展
引言：从青春期到更年期的血压性别差异
正常血压在男性和女性中存在差异调控。从青春期开始，绝经前女性的血压通常比男性低约10 mmHg，这一差异持续至更年期。这种从青春期持续到更年期的差异暗示了性腺激素的关键作用。血压在生命周期中发生变化，两性均随年龄增长而血压升高，但女性的升高斜率更陡，导致老年女性的血压可能超过男性。这种加速升高部分与更年期相关的变化有关。尽管生殖期女性血压普遍较低，但妊娠等生理挑战也会影响血压，尽管妊娠期血容量大幅增加，但健康妊娠的血压反而会降低。生理上的性别差异可能由性腺信号或性染色体差异驱动。在血压的性别差异中，有强烈证据表明性腺影响扮演关键角色，但性激素与血压的关系是复杂的，且性染色体的影响（尤其是在高血压背景下）也不容忽视。本综述聚焦于健康正常血压状态下的性别差异控制。
已知的导致血压差异的生理性别差异
心血管系统
血管系统通过调节血管大小和弹性、调节血管阻力以及产生影响血管张力的因子，对血压起关键作用。性别差异在多个血管床中均有记载，并特别受到性激素的影响。有研究报道，青春期前女性与同龄男性相比，大动脉更僵硬，脉压更高。然而，该研究指出，青春期后女性的动脉僵硬度降低，而男性则增加。这种青春期后的性别差异持续到中年，尽管男性和女性的动脉僵硬度都随年龄增加，但更年期女性的僵硬度增加更为剧烈。有趣的是，更年期过渡期间血管顺应性的丧失与氧化应激有关。一项研究利用四核心基因型小鼠模型评估了性激素与性染色体互补对动脉僵硬的影响。该模型显示，无论性染色体组成如何，被阉割的性腺小鼠比其完整的同窝小鼠表现出更大的动脉僵硬度。因此，雄激素在维持血管张力中发挥作用，这项研究为解释男性随年龄增长、伴随睾酮水平下降而观察到的动脉僵硬度增加提供了见解。
对人类和动物的研究都意味着，与男性相比，女性的输送血管和阻力血管对血管收缩剂和压力的收缩能力较弱。绝经前女性肌源性张力较低的一个可能原因是钙信号传导的性别差异。钙信号传导以及胞质钙和细胞内钙之间的平衡对于血管平滑肌介导的血流动力学变化以调节血压至关重要。一项研究表明，雌性Wistar-Kyoto大鼠血管平滑肌细胞中的胞质钙水平低于雄性；在自发性高血压大鼠中也是如此。卵巢切除术导致胞质钙和收缩性显著增加，而雌二醇治疗可逆转此现象。完整和阉割雄性大鼠的收缩性或钙水平没有差异，表明女性性激素调节了这种基础钙浓度的差异。
心脏结构和功能的性别差异也可能影响血压调节。不仅成年女性的心脏比男性小25%，而且女性心脏不成等比缩放，显示出与男性心脏不同的室壁厚度和心腔大小比例。尽管按去脂体重进行比较可以减少心脏几何形状的性别差异，但不能完全消除。此外，尽管心跳更快，但与男性相比，女性的心输出量和每搏输出量较低。心血管系统中的许多结构性性别差异有助于减少女性的血管收缩和降低血管阻力，最终导致正常血压较低。
肾脏系统
肾脏是血压的关键控制器，是细胞外容积的主要调节者。多项证据表明，肾功能中的性别差异在血压控制中至关重要。首先，压力-尿钠排泄关系在雌性大鼠中是左移的，并且有多个迹象表明男性和女性肾脏对电解质的处理方式不同。最近的一项计算模型研究表明，女性对高血压刺激的血压反应减弱可能依赖于肾脏转运蛋白的丰度模式。肾脏转运蛋白存在大量性别差异，包括近端小管中Na+/H+交换子3磷酸化和定位的改变，以及水通道蛋白-1表达的改变。女性远端肾单位中裂解形式的上皮钠通道α和γ亚基的表达也增加，钠氯同向转运子的总和磷酸化形式也增加。由于大鼠和小鼠中转运蛋白表达的这些性别差异，女性对近端小管重吸收的依赖较少，而更依赖远端转运蛋白。因此，女性比男性更快地排出盐负荷。女性的血浆钾也较低，推测是由于肾脏钾处理方式的改变。一项研究男性和女性大鼠血压调节的计算模型研究发现，女性在肾脏液体和钠处理方面的差异可能是导致女性盐敏感性较低的一个因素。尽管肾脏转运蛋白表达的性别差异很重要，因为它们可以改变沿肾小管的电解质处理，但肾脏血流动力学也存在性别差异：一项对大鼠的研究发现，雄性肾脏在基线时血管舒张程度更高。因为雄性和雌性大鼠有相同数量的肾小球，所以每个肾小球的血管阻力在雌性中显著更高。有趣的是，这项研究发现卵巢切除术能够将雌性的基线血流动力学转向雄性，这意味着性腺激素在介导这些血流动力学差异中具有急性作用。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统
肾素-血管紧张素-醛固酮系统是血压调节的主要途径，并且在该途径中存在已知的性别差异。值得注意的是，血管紧张素2型受体位于X染色体上。雌激素增加血管紧张素原，同时降低肾素、血管紧张素转换酶和AT1R。雄激素上调肾素、ACE和AT1R。孕酮作为醛固酮拮抗剂。此外，雌激素降低大鼠肾上腺中AT1R的表达，导致醛固酮分泌减少。对具有杂合转基因小鼠Ren2肾素的正常血压Hannover Sprague-Dawley大鼠的研究发现，3个月大的雌性和雄性TGR平均动脉压均增加，但血压无性别差异。然而，存在明显的性别二态性：6个月和9个月大的TGR雄性出现高血压，而雌性血压正常。重要的是，性染色体组成也被证明会影响血管紧张素受体表达。AT1R介导血管紧张素II的经典作用，包括血管收缩，而AT2R激活导致血管舒张，起到调节和保护作用。在自发性高血压大鼠中，雌性的AT1R/AT2R比率低于雄性，但目前尚不清楚这种差异在正常血压状态下是否持续存在。在2020年初，ACE2被确定为SARS-CoV-2的受体。在性别差异方面，已知ACE2活性依赖于17β-雌二醇。此外，女性在阻力动脉中比男性有更高的ACE2表达。最近一项对犬的研究报告，完整雌性的ACE活性高于绝育雌性和完整雄性。据报道，无论绝经前还是绝经后状态，正常血压女性的尿醛固酮水平均高于同龄男性。女性也表现出更大的盐敏感性血压、对血管紧张素II更明显的醛固酮和血管反应，以及更高的直立位醛固酮/血浆肾素活性。相反，在限盐和自由盐饮食下，男性的基础卧位醛固酮、血浆肾素活性和其他醛固酮分泌刺激物水平更高。尽管有证据表明ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂在男性中可能略更有效，但差异幅度很小，并且这种差异的存在也存在争议，因为几项研究发现两性的治疗效果相似。
神经控制
自主神经系统在血压调节中也起着重要作用。例如，交感神经系统通过影响压力反射、心输出量、每搏输出量和总外周阻力来调节动脉血压以应对压力源和瞬时变化。神经节阻滞研究被用来评估自主神经系统对血压调节的贡献。一项研究报告，年轻女性在神经节阻滞后血压仅小幅下降，而年轻男性下降明显，结论是女性动脉血压的自主神经支持低于男性。有趣的是，另一项研究通过神经节阻滞比较了绝经前和绝经后女性血压的自主神经支持，发现绝经后女性比绝经前女性血压下降幅度显著更大，这表明女性血压的自主神经支持在绝经后变得更加重要。
肌肉交感神经活动被用作交感神经系统功能的测量指标，在年轻男性和女性中与血压不直接相关，但它为了解交感神经系统如何抵消生理挑战以维持稳定血压提供了重要见解。尽管肌肉交感神经活动存在显著的个体间差异，但几项研究表明，在年轻男性中，肌肉交感神经活动与总外周阻力呈正相关，与心输出量呈负相关，但在年轻女性中则不然。肌肉交感神经活动在两性中均随年龄增长而增加，并且与血压的正相关性增强，尽管老年女性表现出更明显的肌肉交感神经活动增加。这种差异至少部分由女性性激素解释，因为静息肌肉交感神经活动在月经周期中波动。此外，对绝经后女性进行8周透皮雌激素替代治疗可导致肌肉交感神经活动下降和血压小幅下降。
年轻个体交感神经控制血压性别差异的另一个贡献者是肾上腺素能受体表达和反应性的差异。年轻女性比同龄男性表现出更大的β-肾上腺素能受体反应性，这可能是年轻女性抵消交感神经系统介导的血管收缩的机制。与绝经后女性相比，绝经前女性对β-肾上腺素能刺激表现出更大的前臂血流量增加。女性性激素可能导致β-肾上腺素能受体反应性的这种性别差异。例如，一项研究表明，大鼠的卵巢切除术消除了对β-肾上腺素能刺激的血管收缩和血管舒张反应的性别特异性差异，并导致血管β-肾上腺素能受体信使RNA水平降低。他们进一步表明，对卵巢切除大鼠补充雌激素可恢复血管收缩、血管舒张以及血管β-肾上腺素能受体信使RNA水平的性别特异性差异。睾丸切除术或睾酮治疗均不影响上述任何参数。
氧化应激
正常水平的活性氧对于维持内皮细胞和血管平滑肌细胞功能是必需的，这两者对维持血管张力以及血压至关重要。临床和动物研究均表明，男性比女性表现出更高水平的活性氧，这可能是由于女性NADPH氧化酶的数量和活性都较低。性激素与这一现象有关：对正常血压Wistar-Kyoto大鼠和自发性高血压大鼠给予睾酮，可提高血管平滑肌细胞中活性氧的产生，并增加NADPH氧化酶亚基的蛋白表达。对Sprague-Dawley大鼠脑动脉NADPH氧化酶活性的一项检查发现，雄性动脉表现出更大的活性氧产生和更大的NADPH氧化酶亚基蛋白表达。同一项研究还报告，卵巢切除术导致超氧化物产量相对于完整雌性增加三倍，而对卵巢切除大鼠进行雌二醇治疗可防止脑动脉内活性氧的升高。性激素的调节作用有助于女性有利的氧化还原平衡的进一步证据包括对绝经前和绝经后女性的比较研究。多项研究表明，与绝经前女性相比，绝经后女性的活性氧产生升高，同时抗氧化剂下降。有趣的是，激素替代治疗导致抗氧化剂相对于未接受激素替代治疗的绝经后女性有所增加。
活性氧的产生也与一氧化氮的产生密切相关，一氧化氮通过其对血管的舒张作用对维持血压是必需的。活性氧升高的病理生理状况将通过活性氧和一氧化氮的直接相互作用导致一氧化氮生物利用度降低和高血压。存在基础的性别差异，雌性Wistar-Kyoto大鼠比雄性表现出更大的一氧化氮生物利用度。有趣的是，正常血压Sprague-Dawley大鼠的卵巢切除术降低了一氧化氮生物利用度并导致血压升高；对卵巢切除大鼠进行雌激素替代治疗使血压正常化，并通过增加循环中硝酸盐和亚硝酸盐水平来改善内皮功能。睾酮也被证明对一氧化氮产生很重要，因为阉割大鼠表现出内皮功能障碍和通过增加不对称二甲基精氨酸（一种有效的一氧化氮合酶抑制剂）而升高的氧化应激。对阉割大鼠补充睾酮可防止不对称二甲基精氨酸的升高。
免疫系统与T细胞
在稳态生理中存在免疫细胞的基础性别差异。例如，多项临床研究证明了免疫细胞组成的性别差异，女性表现出更高比例的CD4+T细胞和循环CD19+B细胞，而男性表现出更大比例的单核细胞、髓系细胞和自然杀伤细胞。然而，由于大多数关于免疫细胞反应和血压性别差异的研究都集中在高血压上，我们这里的讨论以这些数据为中心。2007年的一项研究表明，缺乏T细胞和B细胞的小鼠在高血压模型中表现出减弱的高血压，并且没有发生血管功能障碍。适应性转移T细胞而非B细胞可恢复这些病理。进一步调查表明，从野生型雄性小鼠适应性转移脾脏CD3+T细胞到Rag1-/-雄性小鼠恢复了它们对血管紧张素II输注引起的高血压的敏感性，而从雌性小鼠转移CD3+T细胞到雄性Rag1-/-小鼠则保持了减弱的高血压表型。此外，从雄性小鼠适应性转移脾脏CD3+T细胞到雌性Rag1-/-受体小鼠未能恢复对血管紧张素II输注引起的高血压的敏感性。
对高血压背景下免疫细胞环境的进一步调查揭示了特定T细胞亚型在循环中和肾脏内的性别差异。例如，雌性自发性高血压大鼠在循环中有更多的CD4+T细胞和促炎性辅助性T细胞17，而雄性自发性高血压大鼠有更多的抗炎/免疫抑制调节性T细胞。有趣的是，在肾脏中情况相反，雌性自发性高血压大鼠肾脏内有更多的调节性T细胞，而雄性自发性高血压大鼠表现出更多的CD4+和辅助性T细胞17。雌性自发性高血压大鼠血压低于雄性，这些发现表明肾脏内的T细胞环境在决定血压方面起着重要作用。其他工作在不同的高血压模型中也证明了类似的发现：对Sprague-Dawley大鼠输注血管紧张素II导致雄性肾脏中CD4+和辅助性T细胞17的更大增加，而雌性则表现出产生抗炎细胞因子白细胞介素-10的免疫抑制调节性T细胞的浸润。性激素似乎是调节性T细胞对绝经前女性提供保护作用的原因。2019年的一项研究发现，在CD3+适应性转移的Rag-1-/-小鼠中诱导更年期，然后输注血管紧张素II，导致血压相对于绝经前小鼠显著更大升高。此外，这项研究显示，在血管紧张素II输注后，更年期小鼠脾脏和肾脏中的调节性T细胞相对于绝经前小鼠显著减少。
微生物组
在动物模型和人类的微生物组组成中都报告了性别差异。虽然来自无菌雄性和雌性小鼠的阻力动脉都表现出血管收缩减弱，但这种差异在雄性中比雌性更明显。此外，在无菌雄性和雌性小鼠之间观察到血管重塑的明显变化，与常规雄性相比，无菌雄性血管僵硬度增加，但无菌雌性和常规雌性之间的应力-应变曲线相似。据报道，阿克曼氏菌存在性别差异，一些研究报告雄性中阿克曼氏菌更高，但其他研究报告雄性中丰度较低。这种变异可能受到动物品系、饮食和环境条件等因素的影响。其他研究表明，粪球菌在雄性粪便中更丰富，并且能够代谢用于高血压治疗的ACE抑制剂，导致其治疗效果降低。一方面，女性，尤其是年轻女性，表现出比男性更大的肠道微生物多样性，具有更高比例的厚壁菌门、变形菌门、韦荣球菌属和布劳特氏菌属。另一方面，男性显示出比女性更高的拟杆菌属-普雷沃菌属丰度，而绝经后女性表现出与男性相似的微生物组组成。
微生物影响宿主的一种方式是通过产生微生物代谢物。一些研究报告了影响血压的微生物代谢物的性别差异，包括短链脂肪酸和色氨酸衍生物。氧化三甲胺被报道消化肉碱和胆碱，这些与心血管疾病有关。由于黄素单加氧酶3的肝脏表达增加，女性往往有更高的氧化三甲胺水平。最近一项研究使用机器学习模型从代谢物预测血压，发现儿茶酚胺衍生物是女性血压更重要的预测因子，而鞘磷脂是男性更重要的预测因子。
大多数关于微生物组在血压调节中的研究都集中在高血压模型上，因此我们也在此简要讨论。一项对小鼠的研究表明，血管紧张素II对微生物依赖的血浆代谢物具有性别特异性效应。一项人体受试者研究显示，肠道微生物群失调与女性的24小时动态血压密切相关，但与男性无关。同样，在患有冠心病和无心血管疾病的人类受试者中，肠道微生物群的β多样性中观察到性别特异性变异。然而，另一项单独的研究报告，在大鼠中，皮肤微生物群的β多样性的性别差异与高血压相关，但口腔或肠道微生物群则不然。另一项最近的研究提供了证据，证明肠道微生物群及其代谢在盐敏感性高血压发展中具有性别特异性作用：移植了雄性盲肠微生物群的雌性大鼠比移植雌性微生物群的大鼠表现出更高的盐诱导血压升高。有趣的是，最近一项研究评估了经过改造可递送人ACE2的副干酪乳杆菌在缺乏内源性ACE2的高血压大鼠模型中对血压的调节作用，结果显示，在定植了该工程菌后，雌性大鼠出现性别特异性的血压降低，而雄性则没有。
最后，我们想承认，上面没有讨论到的其他途径和相互作用也可能对血压的性别差异做出关键贡献。事实上，血压是一个经典例子，其输出由大量系统动态控制。上面未讨论的血压调节因子包括额外的激素影响，例如内皮素的作用，它通过两种主要受体亚型发挥其作用：内皮素A型受体和B型受体。A型受体主要在血管平滑肌细胞上表达，促进血管收缩。B型受体位于肾上皮细胞和内皮细胞上，B型受体激活促进尿钠排泄和血管舒张。值得注意的是，男性有更大的A型受体激活，而女性有更大的B型受体激活。器官系统（如胃肠道和肺系统）的生理也存在性别差异，这也影响血压。脂肪组织分布也显示出性别二态性模式，对高血压的发展具有重要意义。绝经前女性往往有更多的皮下脂肪，而男性往往有更多的内脏脂肪，这与更高的血压和心血管疾病风险相关。
血压控制中性别差异的新型贡献者
在以下部分，我们重点介绍了该领域的最新进展，重点关注G蛋白偶联雌激素受体、Klotho、嗅觉受体558和四核心基因型模型。
G蛋白偶联雌激素受体
最近的研究强调了G蛋白偶联雌激素受体在导致血压性别差异中的作用。在人类中，GPER基因位于7p22染色体上，该区域与人类动脉性高血压有关。它广泛分布于各种组织，包括乳腺、卵巢、子宫内膜、睾丸、前列腺，以及脑、肺、肝、胰岛、脂肪组织、血管系统和肌肉。GPER可以被内源性激素（包括雌激素和醛固酮）、合成雌激素化合物和天然来源的植物雌激素化合物激活。GPER表达在健康大鼠的心脏中未显示性别差异，但雌性大鼠在压力超负荷下增加GPER表达。此外，GPER也在大鼠肾小管中表达，雌性外髓中的mRNA和蛋白水平显著高于雄性。这种差异可能解释了为什么肾髓质内给予GPER激动剂G-1会增加雌性而非雄性大鼠的尿流量和尿钠排泄。
野生型雄性血压高于雌性，并且通过尾袖法测量，Gper敲除小鼠的平均动脉压性别差异仍然存在，这表明Gper缺失不影响平均动脉压。动脉僵硬度的性别差异也在野生型小鼠中检测到，但在Gper敲除小鼠中不存在。此外，同一组报告，通过尾袖法测量，成熟成年和中老年Gper敲除小鼠的收缩压性别差异消失，这与雌性的内皮功能障碍有关。另一项研究报告，通过更可靠的遥测法测量，Gper缺失不影响血压。然而，在这项研究中，Gper野生型小鼠未显示血压性别差异。值得注意的是，最近一项研究表明，GPER激活可防止雌性大鼠患高血压，而B型受体拮抗作用抵消了这种保护。
在血管紧张素II诱导的高血压Gper野生型和敲除小鼠中，通过尾袖法测量，血压性别差异消失。在醛固酮诱导的高血压野生型小鼠中，血压性别差异被放大，雄性血压升高，但当用GPER激动剂治疗或与卵巢切除雌性比较时，这些差异消失。此外，在醛固酮诱导的高血压Gper敲除小鼠中，醛固酮治疗7天后血压性别差异消失。GPER激活诱导高血压大鼠两性肠系膜动脉的舒张反应，但这种GPER诱导的舒张在雄性和雌性之间通过不同的内皮介质发生。人类研究表明，GPER表达在高血压中降低。此外，在高血压女性中，绝经后GPER表达降低，但在正常血压女性中相似。高血压的性别差异可能与GPER功能受损有关，因为GPER的功能较低的变异体P16L等位基因在女性高血压患者中的流行率几乎是男性的两倍。
Klotho
Klotho是一种单次跨膜蛋白，具有抗衰老作用，有助于维持心血管健康，并作为成纤维细胞生长因子23的辅助受体。如下所述，Klotho表达存在性别差异，并且Klotho在几个关键心血管表型中发挥重要作用，包括动脉僵硬和内皮功能障碍。
Klotho有三种形式——跨膜型、脱落型和分泌型——并在肾脏中高度表达。分泌型Klotho在人类中最普遍。出生后Klotho迅速增加，随着年龄增长而减少。值得注意的是，Klotho调节存在性别差异，这些差异可能有助于解释心血管风险和疾病的性别差异。一项对2,475名参与者的研究发现，在调整性别、种族、体重指数和烟草使用后，女性的Klotho水平更高，这些更高的水平可能是由于女性雌二醇水平更高。Klotho通过各种机制保护肾脏，包括抑制细胞衰老和凋亡、诱导自噬和抗氧化。Klotho具有心脏保护作用，通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路和激活自噬产生。研究还表明，Klotho通过内皮来源的一氧化氮产生来保护心血管系统对抗动脉僵硬，低水平的Klotho与动脉僵硬增加有关。虽然认为Klotho可能在血压调节中发挥作用，但需要进行更多研究来检查Klotho与正常血压的性别差异。一项研究发现，高盐饮食会升高年轻和老年Klotho缺陷小鼠的血压，但当补充Klotho时，高盐引起的血压升高得到缓解，这表明Klotho减少与盐诱导的高血压有关。
两项研究表明，女
