WHEN THINGS GO RIGHT: NORMAL MICROGLIA DEVELOPMENT AND FUNCTION
Microglia Are Long-Lived, Early Immigrants to the Developing Brain
小胶质细胞是中枢神经系统内定居的巨噬细胞，源于卵黄囊，在小鼠胚胎第8.5天（E8.5）和人类妊娠4.5-5.5周时即已生成。它们是长寿的细胞，在哺乳动物中依靠自我更新来维持群体，其平均寿命在小鼠和人中分别约为15个月和4.2年。这种低周转和长寿命特性，使得它们能够积累环境压力，可能导致细胞衰老，从而在疾病发生中起作用。小胶质细胞的发育、增殖和存活依赖于其内在的转录程序，如转录因子Pu.1和干扰素调节因子8（Irf8），以及大脑微环境中的因子，如转化生长因子β（TGF-β）和集落刺激因子1（CSF1）。
Microglia are defined by developmental origin and the brain environment.
小胶质细胞的特异性由其发育起源和大脑环境共同塑造，并拥有独特的转录特征。其标志性基因如Tmem119、P2ry12、Slc2a5、Olfml3和Sall1是健康小胶质细胞特异性表达的。当小胶质细胞离开大脑环境，会迅速下调这些特异性基因的表达，而返回大脑后又能完全恢复。移植到大脑的骨髓来源细胞也能开始表达部分小胶质细胞标志基因，成为“类小胶质细胞”，但它们与真正小胶质细胞的转录组仍存在差异，例如Sall1基因无法被诱导表达，并且这些细胞在转录组上具有与疾病状态小胶质细胞相似的特征。
Microglial Functions: Sensing, Responding, Eating, Digesting
Microglia are sentinels of brain health.
稳态下，小胶质细胞具有高度分枝化的形态，持续地通过其细胞突起的运动来监视大脑健康，检测神经元活动、邻近细胞的健康状况、pH值和组织完整性。它们通过细胞表面受体（如CX3CR1、CD200R、P2ry12、TAM受体等）来感知环境变化，整合信号，是大脑健康的终极哨兵。
Microglia are professional eaters and “digesters.”
小胶质细胞是健康大脑环境中唯一的专职吞噬细胞。其吞噬功能广泛涉及清除神经发育过程中的凋亡细胞、受损的髓鞘，甚至清除自身。它们还执行“胞啃”作用，即吞噬细胞碎片，包括突触和少突胶质细胞，这在发育过程中对突触的精细塑造至关重要。为了实现靶向性吞噬，小胶质细胞利用多种经典吞噬系统，如TAM受体、髓系细胞触发受体2（TREM2）和补体系统。它们的“感应组”能改变细胞状态，以满足吞噬、消化内容物的代谢需求，从而在中枢神经系统发育和稳态中充当关键缓冲剂。
Microglia respond rapidly to changes in the brain environment and are powerful effectors.
通过持续的大脑监视，小胶质细胞能作为快速响应者，在环境变化时迅速启动转录和翻译程序。稳态信号的丢失或非稳态信号的检测会触发细胞内信号级联，导致形态、细胞因子分泌、向损伤部位迁移和靶向吞噬等动态变化。例如，它们通过多种胞质和膜结合传感器来响应异常核酸，诱导大量下游干扰素刺激基因的表达，使其成为强大的抗病毒免疫效应细胞和异常细胞增殖的探测器。此外，它们还能识别源自感染性微生物的病原相关分子模式或损伤相关分子模式。
A case study when it goes right: developmental regulation of neural circuits by synapse engulfment.
在神经环路发育中，小胶质细胞发挥着关键作用。它们会在已知的突触重塑窗口期吞噬突触材料，且这种吞噬具有活动依赖性，偏好清除较弱的突触，而保留较强的突触。该过程受“吃我”信号、补体、突触磷脂酰丝氨酸暴露以及“不吃我”信号和细胞因子的调控。以小鼠视觉丘脑中眼特异性分离为例，在突触消除高峰期，可在小胶质细胞内观察到被吞噬的突触物质，表明小胶质细胞整合了对“弱”突触的感知和吞噬，从而优化神经环路。
总而言之，如其在突触修剪中的贡献所示，小胶质细胞通过精密的感知、突起运动、吞噬和动态状态调节，为神经发育和大脑健康做出贡献。然而，在其漫长的生命周期中，神经退行性过程施加的日益增加的需求，最终可能导致它们无法维持功能上的胜任。
WHEN THINGS GO WRONG: MICROGLIA IN NEURODEGENERATIVE DISEASE
Alzheimer's Disease (AD): Prototypical Age-Associated Neurodegeneration
Human genetics in AD implicate deficient microglial eating and digestion as drivers of pathology.
在晚发性AD中，与疾病风险相关的全基因组关联研究基因，如CD2AP、TREM2、BIN1等，高度富集于或特异性表达于小胶质细胞，且大多调控吞噬作用和内溶酶体系统。功能缺失突变显著增加AD患病风险，提示小胶质细胞是AD的因果细胞类型，尤其指向功能障碍的吞噬和溶酶体货物处理过程。此外，近期研究表明，小胶质细胞会随年龄累积癌症驱动突变，突变负荷在AD病例中高于对照，这可能使它们功能失调并加剧AD进展。
AD drives progressively extreme reactive microglial state changes.
在AD中，小胶质细胞表现出日益严重的功能障碍迹象，包括代谢、吞噬、自噬和免疫调节等方面。单细胞转录组学揭示了AD相关小胶质细胞亚型，最著名的是疾病相关小胶质细胞。DAM表达一套独特的基因特征，包括许多AD相关基因，如TREM2，并位于淀粉样斑块附近，被认为起到限制疾病进展的作用。DAM的完全形成依赖于TREM2信号传导。除DAM外，其他小胶质细胞亚群表现出干扰素应答、MHCII上调、增殖等特征。功能障碍的表型包括“暗”小胶质细胞、细胞衰老、脂滴积累、整合应激反应激活等，这些都表明小胶质细胞在AD中逐渐落后于满足组织功能需求的能力。
Mechanistic evidence that dysfunction in microglial phagocytosis and the endolysosomal system worsens AD.
有强有力的证据支持，小胶质细胞的淀粉样蛋白吞噬功能失调与病理性蛋白聚集、神经元丢失之间存在直接关系。这种关系复杂，一方面，小胶质细胞吞噬淀粉样蛋白并压实斑块，使其毒性降低，起到保护作用。另一方面，淀粉样蛋白的摄取也会诱导小胶质细胞功能障碍，导致斑块播种、突触丧失，并加剧tau病理。补体蛋白C1q和C3在AD的中枢神经系统中大量增加，而其缺失可减少淀粉样蛋白模型中的神经病理。在早期疾病中，暴露于淀粉样蛋白的小胶质细胞会重新激活突触吞噬程序，导致突触丧失。淀粉样蛋白的摄取还会刺激NLRP3炎症小体活化，通过细胞焦亡过程中产生的ASC斑点直接播种斑块，从而恶化斑块负荷。最近的研究还表明，淀粉样蛋白可能在吞噬后很快在小胶质细胞的溶酶体内开始聚集，这一过程由ApoE介导。
Microgliopathies: Mutations in Microglia-Specific Genes Cause Neurodegeneration
小胶质细胞病是由小胶质细胞特异性基因突变引起的一组遗传性疾病，导致小胶质细胞功能受损。主要包括：
- 1.
CSF1R相关疾病：预测功能缺失突变可导致常染色体显性遗传的成人发病脑白质营养不良伴轴索球样变或常染色体隐性遗传的BANDDOS。患者脑内小胶质细胞数量减少，稳态功能减弱，导致活性氧积累、反应性胶质增生和髓鞘丢失。
- 2.
鼻-喉-骨-脑综合征：由TREM2或其衔接蛋白TYROBP突变引起。患者小胶质细胞表现出延迟且过度的促炎反应，吞噬凋亡细胞的能力受损，导致持续炎症。
- 3.
NRROS相关疾病：由NRROS基因隐性突变引起。患者小胶质细胞稳态标志物丧失，转录特征更类似于血管周围巨噬细胞，与TGF-β信号传导缺失的表现相似，并与超氧自由基形成增加和神经毒性相关。
Genetic Interferonopathies: Key Insights into Microglia-Mediated Neurodegeneration
Nucleic acid sensing gone awry.
小胶质细胞通过其模式识别受体和核酸传感器网络检测病毒威胁。当这些通路被慢性激活或错误导向时，可引发强烈的炎症和神经退行性变。核酸代谢机制基因的突变，导致无法区分自身与非自身核酸，造成I型干扰素如IFNα或IFNβ的过度表达，形成干扰素病，如Aicardi–Goutières综合征。
Aicardi–Goutières syndrome exemplifies hyperinflammation-mediated neurodegeneration.
AGS由TREX1、RNASEH2A/B/C、IFIH1等九个已知的核酸代谢相关基因突变引起。持续的干扰素反应诱导小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生，导致神经退行性变和白质损伤。机制上，尽管干扰素病的神经毒性涉及多细胞来源，但有证据支持小胶质细胞的重要作用。在某些临床前模型中，小胶质细胞是I型干扰素的主要生产者，小胶质细胞特异性的AGS基因突变会破坏其关键的稳态功能，从而可能导致AGS中的神经毒性。中断I型干扰素受体信号可改善脑病和全身症状。
HOW TO MAKE THINGS RIGHT
Need for More Effective Microglia Targeting
靶向小胶质细胞的治疗仍面临挑战。造血干细胞移植被用于探索替代病变小胶质细胞，但存在治疗窗口、供体可用性和安全性等限制。此外，小胶质细胞独特的起源使得寻找理想的替代细胞变得不确定。常用的病毒载体难以转导小胶质细胞，脂质纳米颗粒等其他递送方法的特异性、效力和耐受性问题仍有待解决，因此需要开发更可靠的小胶质细胞靶向技术。
Overcoming Environmental Influences and Discerning Cause and Effect
鉴于小胶质细胞是强大的传感器，需了解它们能否克服病变的大脑环境以促进修复，以及疾病反应状态如何形成和维持。移植研究表明，健康供体巨噬细胞/小胶质细胞能够使微环境恢复活力，但其持久性和治疗效果取决于方法和疾病严重程度。虽然描述了多种疾病相关的小胶质细胞状态，但其功能、持久性和起源仍不完全清楚。TREM2的过度激活在某些模型中显示出清除斑块的治疗益处，而Clec7a+细胞的命运标记显示，在病理消退后，它们可以恢复正常状态。未来的研究需要阐明，病理是由小胶质细胞稳态功能丧失、直接引发的神经毒性，还是被压垮的保护功能所介导。
Sentinel Functions of Interferon-Sensing Microglia
表达干扰素刺激基因（ISG）的小胶质细胞在多种神经疾病早期出现。它们可能代表了感知大脑中核酸应激或病毒模拟的哨兵群体。其在神经退行性疾病中的功能是保护性、致病性还是依赖于背景，以及它们与其他疾病反应状态的关系尚不清楚。考虑到其早期和独特的转录特征，可以利用合成生物学工具，将内源性干扰素感知转化为治疗性输出。此外，ISG的表达或许可以作为疾病中小胶质细胞激活的早期生物标志物。
Microglia Do Not Live in Isolation
大脑边界相关巨噬细胞构成另一个重要的免疫细胞群，它们位于脑膜、脉络丛和血管周围空间。越来越多的证据表明BAMs在塑造大脑免疫方面的重要性。在NRROS脑白质营养不良等疾病中，小胶质细胞的形态和转录组更接近血管周围巨噬细胞。最新研究揭示了BAMs与小胶质细胞之间的相互作用，例如血管周围巨噬细胞分泌的因子可调节AD模型中突触处的小胶质细胞行为。探索BAMs与小胶质细胞在神经退行性疾病中的关系至关重要。
CONCLUSION
综上所述，对神经退行性疾病的研究进展突显了小胶质细胞作为哨兵和效应细胞的双重复杂功能。理解小胶质细胞在保护状态和病理状态之间的转换，为认识疾病进程提供了关键见解。阐明小胶质细胞功能不全背后的驱动因素及其与其他脑细胞的相互作用，对于开发靶向干预措施至关重要。通过解决在阿尔茨海默病、罕见小胶质细胞病和AGS等疾病中小胶质细胞功能失调的共同和特异性表现，未来的研究有助于制定旨在恢复小胶质细胞稳态的策略，从而有望阻止疾病发生或逆转神经退行性过程。
