《Annual Review of Pathology-Mechanisms of Disease》：Molecular Pathogenesis of Uterine Sarcomas: Mechanisms and Implications for Treatment
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本篇综述系统梳理了子宫肉瘤的分子发病机制最新进展，涵盖了子宫内膜间质肉瘤（ESS）、纤维肉瘤样子宫肉瘤（FUS）、常规与变异型子宫平滑肌肉瘤（uLMS）的分类。文章强调了从遗传学角度可将这些罕见肿瘤分为简单基因组与复杂基因组两大类，并详细阐述了驱动肿瘤发生的基因融合（如JAZF1::SUZ12、YWHAE::NUTM2A/B）、关键信号通路（如RTK、Wnt、Hippo通路）的异常，以及表观遗传修饰（如PRC、NuA4/TIP60复合物）的核心作用。这些分子发现不仅深化了疾病的生物学理解，还为开发新的靶向治疗方案（如NTRK、FGFR、mTOR抑制剂等）提供了科学依据，对改善患者预后具有重要的临床意义。
子宫肉瘤是罕见的妇科恶性肿瘤，占妇科癌症的比例低于5%。近年来，测序技术的进步极大地增进了我们对这类肿瘤分子特征的理解。从遗传学角度看，子宫肉瘤可分为两类：简单基因组肉瘤和复杂基因组肉瘤。简单基因组肿瘤具有近二倍体核型和单一的驱动性分子改变，如基因易位或激活突变；而复杂基因组肿瘤则具有不平衡的核型、高度的基因组不稳定性及多种基因组畸变。子宫内膜间质肉瘤（ESS）和子宫平滑肌肉瘤（uLMS）分别是这两类遗传学特征的典型代表。本综述旨在总结低级别与高级别ESS、纤维肉瘤样子宫肉瘤（FUS）、以及常规与变异型uLMS的分子景观及其治疗启示。
子宫内膜间质肉瘤（ESS）
ESS可根据形态学、免疫表型和/或基因重排状态分为低级别ESS（LGESS） 和高级别ESS（HGESS）。LGESS在组织学上类似于增殖期子宫内膜间质，由成片排列的小梭形细胞和血管周围旋涡状结构组成，细胞核呈圆形至卵圆形，染色质均匀，核仁不明显，胞质稀少，有丝分裂活性通常较低。免疫表型上，LGESS常表达雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR），这为在辅助和转移性治疗中使用芳香化酶抑制剂提供了理论依据。LGESS中最常见的遗传学改变是涉及染色质重塑相关基因的染色体易位，其中JAZF1::SUZ12融合最为常见。这种融合导致JAZF1的N端与SUZ12的C端结合，形成了一个异常的杂交复合体，将NuA4/TIP60（一种组蛋白乙酰转移酶复合物）与PRC2（多梳抑制复合物2）连接起来。这导致PRC2靶向的基因组区域H4乙酰化水平异常升高，同时H3K27三甲基化（H3K27me3）水平被抑制，从而解除了对包括Wnt信号通路基因在内的一系列发育调节基因的沉默，促进细胞增殖。除了JAZF1::SUZ12，LGESS中还可能涉及其他融合，如JAZF1::PHF1、EPC1::PHF1和MEAF6::PHF1等，所有这些基因都与PRC2.1和NuA4/TIP60复合物相关。有趣的是，正常子宫内膜间质细胞也能通过跨剪接产生JAZF1::SUZ12嵌合RNA，表明肿瘤的发生可能与这种生理性嵌合产物的组成性、失调性表达有关。此外，少数LGESS病例中可伴随获得性ESR1激活突变（如Y537S），这可能导致内分泌治疗抵抗和高级别组织学转化。而TSC2失活突变则可能导致mTORC1信号通路异常激活，与LGESS的上皮样形态和肌黑色素细胞分化相关，并为使用mTOR抑制剂（如西罗莫司）提供了潜在靶点。
相比之下，HGESS在组织学和分子层面上都更具异质性。与HGESS相关的特异性基因型与独特的组织形态密切相关。
YWHAE::NUTM2A/B融合的HGESS表现为成片或巢状排列的高级别圆形细胞，核呈圆形至卵圆形，染色质呈空泡状，核仁明显程度不一，胞质稀少至中等，有丝分裂活性高。其高级别的圆形细胞成分通常不表达ER和PR，但弥漫性强表达细胞周期蛋白D1（cyclin D1）。该融合蛋白（14-3-3ε::NUTM2）异常定位于细胞核，通过与BRAF/RAF1和YAP/TAZ等蛋白形成复合物，激活RAF/MEK/MAPK和Hippo信号通路，从而诱导cyclin D1过表达和细胞增殖。另一种常见的HGESS亚型涉及
BCOR基因的改变，包括
ZC3H7B::BCOR融合和
BCOR内部串联重复（ITD）。
ZC3H7B::BCOR HGESS由排列紊乱的梭形细胞束组成，伴有黏液样基质。BCOR是PRC1.1（多梳抑制复合物1.1）的组成部分，BCOR的异常破坏了PRC1.1的结构和功能，导致PRC2靶基因的去抑制和异常基因表达。BCOR ITD则涉及BCOR蛋白C端结构域的重复，该结构域对PRC1.1的表观遗传活性至关重要。BCOR和BCORL1改变（融合或ITD）的HGESS中，常伴有
CDK4扩增、
CCND2扩增、
CDKN2A/B纯合缺失以及
MDM2扩增等额外的基因组改变，这些改变可能激活细胞周期进程并抑制p53通路，为使用CDK4/6抑制剂或MDM2抑制剂提供了理论依据。此外，基因表达谱分析显示，BCOR和YWHAE改变的HGESS中，
NTRK3、
FGFR3、
RET、
GLI1和
PTCH1等基因的mRNA表达显著上调，提示这些激酶和Sonic Hedgehog通路基因的激活可能在肿瘤发生中起作用，尽管这些上调通常不伴随基因融合。
纤维肉瘤样子宫肉瘤（FUS）
FUS是一组新近被认识的子宫肉瘤实体，其组织学形态与软组织纤维肉瘤相似，由排列成束状、席纹状或人字形结构的梭形细胞组成。与ESS和uLMS不同，FUS被认为起源于成纤维细胞，并具有特征性的受体酪氨酸激酶（RTK）基因融合，这使得它们对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗可能敏感。目前发现的FUS相关融合主要涉及
NTRK、
RET、
FGFR1和
PDGFB基因。
这些融合通常导致RTK激酶结构域与伙伴基因的5‘端并列，从而引发激酶活性的组成性激活，不依赖于配体。例如，
RBPMS::NTRK3融合已在FUS中被报道。NTRK家族（NTRK1/2/3）编码原肌球蛋白受体激酶（TrkA/B/C），其融合是多种癌症的致癌驱动因素。在FUS中，Pan-Trk免疫组化可呈阳性，但需分子检测确认融合。同样，
SPECC1L::RET融合在宫颈FUS中也有发现。RET融合导致RET激酶结构域的组成性激活。此外，
FGFR1::TACC1融合也被报道于FUS。FGFR::TACC融合体不仅具有组成性激酶活性，还可能通过引起有丝分裂和染色体分离缺陷导致非整倍性。最后，
COL1A1::PDGFB融合通过自分泌激活PDGFRB通路，与皮肤隆突性纤维肉瘤的遗传学改变相同。携带这些激酶融合的FUS对相应的靶向药物显示出治疗潜力。例如，泛TRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼、RET抑制剂塞尔帕替尼、FGFR抑制剂厄达替尼/培美替尼/富替巴替尼，以及PDGFRB抑制剂伊马替尼，已在携带相应融合的多种肿瘤（包括部分FUS病例）中显示出临床疗效。
子宫平滑肌肉瘤变异型（uLMS Variants）
大部分uLMS是常规型，具有复杂的基因组。然而，有一小部分具有黏液样或上皮样形态的变异型uLMS显示出简单的基因组特征，由反复出现的基因融合驱动。这些变异型包括PLAG1重排和NR4A3重排的肉瘤。PLAG1重排的子宫肉瘤最常见表现为黏液样uLMS的形态，但也可完全呈上皮样或表现为非特指的梭形或圆形细胞肉瘤。肿瘤细胞可表达平滑肌标志物，并显示弥漫的核PLAG1蛋白表达。已报道的融合伙伴包括TRPS1、RAB2A、CHCHD7、MYOCD等。PLAG1是一种锌指转录因子，其致癌机制主要是“启动子劫持”，即PLAG1的完整编码序列被置于异位（伙伴基因）启动子的转录控制之下，导致PLAG1过表达。PLAG1的上调可诱导包括IGF2在内的多种生长因子表达，激活IGF2有丝分裂通路，促进细胞增殖。NR4A3重排的uLMS则以上皮样和/或梭形细胞、黏液样基质以及多结节、多囊性结构为特征。最常见的融合是PGR::NR4A3，但CARMN、ACTB等其他伙伴基因也有报道。NR4A3编码的NOR1蛋白属于类固醇-甲状腺激素-维甲酸受体超家族，是一种转录因子。与PLAG1类似，NR4A3重排可能也通过启动子劫持机制导致NOR1过表达，驱动肿瘤发生。免疫组化上，这些肿瘤表达平滑肌标志物和弥漫的核NOR1。
常规型子宫平滑肌肉瘤（Conventional uLMS）
常规型uLMS是最常见的亚型，具有高度的基因组复杂性和不稳定性。与简单基因组肉瘤不同，它们没有单一的驱动融合，而是表现为大量的体细胞拷贝数改变（CNAs）和反复发生的基因突变。关键的致病性改变集中于几个核心通路：p53通路（高频TP53突变）、Rb通路（RB1缺失）、PI3K/AKT/mTOR通路（PTEN缺失等）、端粒维持替代途径（ATRX突变）以及DNA损伤应答（DDR）通路。此外，MED12突变和MYOCD扩增在超过5%的病例中被发现。这些遗传改变共同导致了细胞周期失控、基因组不稳定、凋亡逃逸和无限增殖等恶性表型。尽管常规型uLMS的突变负荷相对较低，但其中一部分可能具有较高的肿瘤突变负荷（TMB）。转录组和蛋白质组学分析进一步揭示了uLMS的异质性，并提示了潜在的治疗靶点。例如，同源重组修复（HRR）相关基因的失活（如BRCAness表型）使得一部分uLMS可能对PARP抑制剂敏感。细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）通路、mTOR通路、ATR（共济失调毛细血管扩张突变和Rad3相关）激酶以及免疫检查点（如PD-L1）等，也都是正在探索中的治疗靶点。针对这些靶点的药物，如CDK4/6抑制剂瑞博西尼、mTOR抑制剂依维莫司、ATR抑制剂Berzosertib、PD-L1抑制剂阿维鲁单抗以及PARP抑制剂他拉唑帕尼/奥拉帕尼，已在临床试验中用于治疗uLMS，并显示出一定的前景。
结论与展望
综上所述，对子宫肉瘤分子发病机制的深入研究，极大地完善了其基于组织学和遗传学的分类体系。从以特异性基因融合为驱动的简单基因组肉瘤（如ESS、FUS、变异型uLMS），到以多基因变异和基因组不稳定性为特征的复杂基因组肉瘤（常规型uLMS），每一类都有其独特的生物学基础。这些发现不仅具有诊断和预后价值，更重要的是揭示了大量可操作的分子靶点。随着针对NTRK、RET、FGFR等融合蛋白的“组织不可知论”靶向药物的成功应用，以及针对细胞周期、DDR、表观遗传等通路的更多抑制剂进入临床，子宫肉瘤的治疗模式正从传统的化疗向精准的个体化靶向治疗转变。未来，结合多组学分析、患者来源的类器官/异种移植（PDX）模型以及创新的临床试验设计，将加速将这些分子见解转化为改善患者生存的实际疗法。
