《Annual Review of Pathology-Mechanisms of Disease》：The Role of MicroRNAs in Viral and Bacterial Infections
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这篇综述系统性地阐述了microRNA（miRNA）在病毒与细菌感染中的核心作用，它不仅总结了宿主miRNA（如miR-21、miR-146a、miR-155）在应答不同病原体（如HCV、HIV、H. pylori）时调控免疫信号通路（如NF-κB、TLR/MyD88）和疾病进展的机制，还探讨了病原体自身编码的小RNA（sRNA）如何介导免疫逃逸与致病性，为理解感染性疾病的发生机制及开发新型诊疗策略提供了全面的视角。
MicroRNA：感染性疾病中宿主与病原体博弈的调控枢纽
1. 引言
MicroRNA（miRNA）是一类长度约22个核苷酸（nt）的小型非编码RNA分子，在转录后水平调控基因表达。自第一个miRNA lin-4在秀丽隐杆线虫中被发现以来，相关研究迅速扩展。2024年，诺贝尔奖委员会认可了miRNA在基因调控中的开创性发现。经典miRNA生物合成是一个发生在细胞核与细胞质中的复杂多步骤过程，最终成熟的miRNA被装载至RNA诱导的沉默复合体（RISC）中，通过结合靶信使RNA（mRNA）的3‘-非翻译区（3’-UTR），通常导致mRNA降解或翻译抑制。近年来，miRNA已成为细胞凋亡、分化、增殖以及免疫功能的关键调节因子。在感染过程中，宿主细胞通过模式识别受体（PRRs，如Toll样受体TLRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs），激活下游信号通路，从而调节细胞因子表达。本综述从两个视角探讨miRNA在感染性疾病中的作用：一是宿主miRNA表达在感染中的变化如何影响免疫信号、疾病进展和病原体生命周期；二是病原体编码的小RNA（sRNAs）如何促进其复制、免疫逃逸和致病性。
2. 病毒感染期间宿主miRNA的表达
宿主miRNA根据其调控功能可分为促病毒miRNA和抗病毒miRNA。本节重点探讨了在丙型肝炎病毒（HCV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）、Epstein-Barr病毒（EBV）和甲型流感病毒（IAV）感染中关键宿主miRNA的作用。
2.1. miR-122、miR-21和miR-155在丙型肝炎病毒感染中的作用
HCV是一种RNA病毒。肝脏特异性miRNA miR-122在其生命周期中扮演关键角色，它在HCV感染的肝细胞系和慢性肝炎患者肝活检组织中表达下调，但在血清中表达上调。研究证实，miR-122通过直接结合HCV RNA基因组5‘-UTR上的两个相邻位点，对HCV RNA复制的成功启动至关重要。HCV基因组对miR-122的“海绵”效应会解除其对细胞mRNA靶标（如核因子κB诱导激酶NIK）的抑制。miR-21在HCV感染后在体外和体内被诱导，它通过靶向纤维化抑制剂SMAD7的3’-UTR，增强转化生长因子β（TGF-β）信号，可能诱导慢性肝炎中的纤维化。同时，miR-21还能通过降低髓样分化初级反应蛋白88（MyD88）和白介素-1受体相关激酶1（IRAK1）的水平来削弱抗病毒反应。miR-155在肝细胞、血清和不同免疫细胞中表达上调，并通过激活Wnt/β-连环蛋白信号通路促进肝细胞癌生长。然而，在自然杀伤细胞（NK细胞）中，miR-155表达下调，这与干扰素γ（IFN-γ）产生受损有关。miR-146a在HCV感染的单核细胞和肝细胞中表达上调，通过抑制细胞因子信号传导抑制因子1（SOCS1）来调节抗炎细胞因子白介素-10（IL-10）的产生，并在NF-κB依赖的方式下促进HCV复制周期的后期步骤。
2.2. miR-146a、miR-155和miR-21在人类免疫缺陷病毒感染中的作用
HIV-1是一种RNA病毒。肿瘤坏死因子α（TNF-α）刺激上调的miR-221-3p和miR-222-3p通过下调CD4抑制HIV-1进入单核细胞源性巨噬细胞。AMD3100介导的miR-146a上调通过控制C-X-C基序趋化因子受体4（CXCR4）蛋白水平抑制HIV-1进入细胞。在感染过程中，巨噬细胞内miR-146a表达持续增加，并靶向C-C基序趋化因子配体5（CCL5），减少单核细胞趋化。miR-29a通过结合HIV-1基因组抑制Nef表达和病毒复制。单核细胞分化或CD4+T细胞活化过程中，miR-198和miR-27b的下调通过降低细胞周期蛋白T1（cyclin T1）水平支持HIV-1复制。在HIV感染患者中，进展者CD4+T细胞的miR-155表达高于长期不进展者，抑制miR-155可上调Toll样受体3（TLR3）、NF-κB和多种干扰素刺激基因的表达。富含miR-155的细胞外囊泡能促进HIV-1病毒粒子的产生和病毒基因组整合。miR-21-5p在HIV阳性患者血浆细胞外囊泡和血清中富集，其表达水平与疾病进展和免疫控制状态相关。
2.3. miR-155、miR-34a和miR-146a在Epstein-Barr病毒感染中的作用
EBV是一种DNA病毒。潜伏膜蛋白1（LMP1）通过调节NF-κB、p38/丝裂原活化蛋白激酶（p38/MAPK）或磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路诱导B细胞整合簇（BIC）/miR-155的表达。miR-155有助于B细胞永生化，并激活蛋白激酶B（Akt）通路。EBV核抗原2（EBNA2）也能直接或间接促进miR-155表达。LMP1还通过激活NF-κB诱导miR-34a表达，后者对EBV转化细胞的有效增殖至关重要。LMP1同样通过NF-κB诱导miR-146a表达，而EBNA2则抑制miR-146a表达并诱导miR-21表达。致癌miRNA簇miR-221/miR-222被EBNA3A和EBNA3C诱导，可阻断细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p57KIP2的翻译。
2.4. miR-21、miR-146a和miR-451在甲型流感病毒感染中的作用
IAV是一种RNA病毒。感染人肺上皮细胞后，miR-21-3p表达下调，通过增加组蛋白去乙酰化酶8（HDAC8）或成纤维细胞生长因子2（FGF2）的表达发挥抗病毒功能。人miR-127-3p等miRNA可直接靶向不同IAV亚型的基因组抑制其复制。let-7b-3p和let-7f-3p的下调则通过解除对核糖体蛋白S16（RPS16）的抑制，降低I型干扰素表达，促进IAV复制。相反，miR-146a在感染后表达上调，通过降低IRAK1或肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）水平发挥抗病毒作用，但亦有研究显示其具有促病毒功能。miR-155在感染后表达上调，对于CD8+T细胞应答至关重要，其缺失会导致小鼠病毒载量增加。然而，miR-155也会通过下调1-磷酸鞘氨醇受体1（S1PR1）促进炎症细胞因子产生，加剧急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。miR-451在感染后被诱导，可减少白介素-6（IL-6）、CCL3等促炎细胞因子的分泌。
3. 细菌感染期间宿主miRNA的表达
本节讨论了宿主miRNA在幽门螺杆菌、单核细胞增生李斯特菌和结核分枝杆菌感染中的作用。
3.1. miR-223、miR-146a和miR-155在幽门螺杆菌感染中的作用
幽门螺杆菌是一种革兰氏阴性菌。感染后，胃组织中miR-21表达增加，与细胞增殖增加和凋亡减少相关。miR-223-3p表达显著上调，并通过靶向富含AT的相互作用域包含蛋白1A（ARID1A）促进胃癌细胞增殖和迁移。miR-124-3p在感染细胞中表达降低，而在其衍生的细胞外囊泡中含量升高。miR-143-3p则通过抑制丝氨酸/苏氨酸激酶2（AKT2）抑制细胞增殖并诱导凋亡。miR-146a表达增加，通过抑制IRAK1和TRAF6来减少促炎细胞因子如IL-8的释放。let-7b表达减少，可能通过解除对NF-κB通路相关基因的抑制来增强针对幽门螺杆菌的免疫应答。miR-155在感染后被诱导，其缺失小鼠由于无法产生有效的病原体特异性辅助性T细胞1（Th1）和Th17应答而控制感染失败。感染巨噬细胞来源的外泌体中miR-155含量增加，可调节巨噬细胞的免疫应答。
3.2. miR-29、miR-21和miR-146a在单核细胞增生李斯特菌感染中的作用
单核细胞增生李斯特菌是一种革兰氏阳性菌。感染小鼠脾细胞和自然杀伤细胞中miR-29a和miR-29b表达降低，导致干扰素γ（IFN-γ）产生增加，从而激活巨噬细胞清除细菌。巨噬细胞感染后，miR-26a表达降低，其过表达可通过靶向促吞噬调节因子Ephrin A型受体2（EPHA2）减少细菌从吞噬体逃逸至胞质。骨髓源性巨噬细胞感染后miR-21表达增加，其缺失会导致细菌负荷升高，可能与调节肌氨酸化丙氨酸丰富的蛋白激酶C底物（MARCKS）和Ras同源基因家族成员B（RhoB）有关。感染后，巨噬细胞和小鼠组织中miR-146a表达增加，其敲除改变了肠道微生物组组成并降低了感染易感性。miR-155在感染后表达上调，其缺失会削弱CD8+T细胞应答。
3.3. miR-144、miR-155和miR-223在结核分枝杆菌感染中的作用
结核分枝杆菌是一种呼吸道病原体。感染患者外周血单个核细胞中miR-144*表达增加，可抑制TNF-α、IFN-γ产生和T细胞增殖。巨噬细胞中miR-144-3p表达上调，通过靶向过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）和ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）增加脂质积累，为细菌提供碳源，并抑制自噬，从而增强细菌存活。巨噬细胞感染后miR-155表达增加，有研究显示其通过靶向SH2包含的肌醇5‘-磷酸酶（SHIP1）和Bach1或自噬相关基因3（ATG3）来增强细菌存活；也有研究指出其通过靶向Ras同源蛋白脑富集蛋白（Rheb）诱导自噬，促进细菌清除。其功能可能因细胞类型、菌株或感染阶段而异。miR-155缺失小鼠在感染早期因肺细胞凋亡增加控制更好，但在晚期控制能力受损。巨噬细胞感染后miR-21-5p表达增加，通过靶向B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）增加凋亡，并通过靶向TLR4减少促炎细胞因子分泌，同时通过抑制糖酵解酶磷酸果糖激酶肌肉亚型（PFK-M）来增强细菌生长。感染后miR-223表达诱导，其缺失小鼠由于中性粒细胞迁移异常和炎症增强而感染易感性增加。巨噬细胞中miR-146a表达上调，可通过靶向IRAK1和TRAF6抑制促炎细胞因子产生，但其在结核分枝杆菌感染中的具体作用尚需进一步研究。
4. 病毒感染和细菌感染期间病毒miRNA和细菌sRNA的功能
病原体自身也编码小RNA，在调控毒力和复制中发挥重要作用。
EBV编码的miRNA，如miR-BHRF1-2-5p可下调白介素-1受体1（IL1R1）以操纵炎症反应，多种BART miRNA可靶向IL12B mRNA并减少初始CD4+T细胞分化，miR-BART3-3p可减少肿瘤蛋白p53（TP53）表达并抑制细胞衰老。HIV-1编码的miRNA，如来源于nef的miR-N367可抑制HIV-1转录，miR-H1可诱导凋亡，而TAR来源的miRNA则可抑制凋亡，miR-H3可增加病毒产生。IAV编码的miR-HA-3p可靶向多聚胞嘧啶结合蛋白2（PCBP2）并增加促炎细胞因子分泌。目前尚未发现HCV编码的miRNA。
幽门螺杆菌sRNA HPnc4160（NikS）在感染期间表达降低，以解除对其靶标的抑制，增加定植。CncR1可调节鞭毛蛋白K（fliK）mRNA并调控细菌运动性和粘附。sR-2509025和sR-989262在细菌外膜囊泡中富集，可减少IL-8分泌。单核细胞增生李斯特菌sRNA rli27可增加细胞内细菌表面蛋白Lmo0514水平，rli32可诱导IFN-β并促进细菌在巨噬细胞中存活。结核分枝杆菌sRNA sncRNA-1过表达支持细菌在巨噬细胞中存活，MTS1338过表达导致与细菌持久性适应相关的转录转变。
5. 结论与未来展望
本综述讨论了宿主来源miRNA以及细菌和病毒小调控RNA在感染中的作用。宿主miRNA研究较为成熟，而细菌和病毒sRNA研究仍处于早期阶段。为推动该领域发展，未来可在以下方向深入：第一，在可比系统中扩展功能研究，以完善对宿主miRNA在感染中机制的理解；第二，加大力度表征细菌和病毒sRNA；第三，探索跨界RNA交换，了解微生物来源sRNA如何调节宿主基因及其运输方式；第四，通过高分辨率时间序列分析增强动态视角；第五，整合多组学方法，以更全面地了解sRNA介导的宿主-病原体相互作用及其对疾病进展的影响。
