《Annual Review of Pathology-Mechanisms of Disease》：The Role of Fibroblasts Across Inflammation and Immunity
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这篇综述系统地阐述了纤维细胞在急慢性炎症和免疫调节中的核心作用。文章突破了其传统定义为“细胞外基质(ECM)组织者”的认知，将其定位为“延伸的先天免疫系统”的关键参与者，深入探讨了其在类风湿关节炎(RA)、炎症性肠病(IBD)、特发性肺纤维化(IPF)等多种免疫介导的炎症性疾病(IMIDs)中，通过分泌、抗原呈递、生态位维持等多种机制，与巨噬细胞、中性粒细胞、B细胞、T细胞等免疫细胞相互作用，驱动炎症与纤维化的过程。文末亦展望了针对纤维细胞的治疗新策略。
纤维细胞是结缔组织中的一种细胞。历史上，它被定义为具有四种特征：组织学、功能、体外和转录组学特征。在组织学上，它最初被描述为“纺锤形结缔组织细胞”，其名称“fibro”表示与细胞外基质(ECM)纤维相关，“blast”表示在蛋白质合成中的活性作用。激活的纤维细胞，也称为肌成纤维细胞，具有突出的内质网用于产生分泌因子和胞内收缩性微丝束。在功能上，纤维细胞在不同组织类型中表现出显著的异质性。例如，成纤维细胞网状细胞(FRC)是淋巴组织的结构基础；边缘网状细胞位于次级淋巴器官(SLO)的周边，在淋巴液-组织界面捕获抗原；滤泡树突状细胞(FDC)通过细胞因子分泌和生发中心(GC)组织成为关键的生态位调节者。这种位点特异性变异部分由同源盒转录因子（HOX基因）及相关表观遗传调节因子（如HOTAIR）调控。基因组学技术，特别是单细胞测序，彻底改变了我们对纤维细胞基因特征和转录模式的理解，能够在稳态、疾病和时间点绘制细胞图谱，加速纤维细胞亚群的鉴定。
为了维持稳态，纤维细胞会在激活、扩增、分化、随后去分化（成为纤维细胞或脂肪细胞）或凋亡之间持续循环。其功能主要有三个方面。首先，作为ECM的构建者，纤维细胞产生ECM成分（主要为胶原蛋白I和III）以赋予组织弹性、粘附性和可压缩性。在急性组织损伤中，肌成纤维细胞活化产生的纤维化组织对于部位的机械稳定和后续消退至关重要。其次，具有分泌功能和生态位维持功能。在稳态中，它们不仅组织肌肉骨骼组织的基质，也组织淋巴结，因此对组织有能力的适应性反应至关重要。在自身免疫中，它们会产生促炎的自分泌和旁分泌信号，导致受累部位的慢性炎症。第三，具有免疫调节功能。纤维细胞不仅能通过基质修饰和旁分泌信号组织ECM，还能参与免疫耐受、抗原呈递和趋化作用。在类风湿关节炎(RA)中，HLA-DRAhi、CXCL12+SFRP1+、CD74hi、NOTCH3+、CD34+等细胞群上调抗原呈递机制，可能影响淋巴细胞表型。
纤维细胞的功能会随时间发生变化，包括进化时间、发育与衰老以及昼夜节律。跨谱系的纤维细胞样细胞在屏障形成、维持和再生中具有保守功能。在果蝇、斑马鱼、蝾螈和鹿等动物中，纤维细胞在屏障维持、无瘢痕伤口愈合和组织再生（如鹿角再生）中发挥关键作用。人类在子宫内表现出有限的、可能是无瘢痕的伤口愈合能力，部分原因在于胚胎成纤维细胞具有更高的蛋白质合成和迁移率。衰老与基线炎症的全局增加（称为“炎性衰老”）相关，纤维细胞的代谢、基因组稳定性和功能会发生改变。在关节中，关节炎症状自发缓解的患者，其成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)的代谢会向线粒体、有氧代谢方向转变。此外，有证据表明纤维细胞活动对昼夜节律敏感，在小鼠伤口愈合模型中可观察到Bmal1依赖的节律模式，在疾病（如RA模型的胶原诱导性关节炎）中，FLS介导了节律性的炎症循环。
纤维细胞的功能具有高度位点特异性，在不同的器官中支持其发育和维持，并参与多种病理过程。纤维细胞能够检测组织机械特性的变化，并通过膜结合整合素、机械敏感性离子通道（如Piezo1）或直接细胞骨架应力来感知这些变化。机械应变通常与转化生长因子β(TGF-β)共刺激一起激活纤维细胞向肌成纤维细胞转变，驱动ROCK（Rho关联的卷曲螺旋激酶）介导的细胞骨架聚合和收缩，增加细胞内张力，促使YAP/TAZ（Yes相关蛋白/具有PDZ结合基序的转录共激活因子）易位至细胞核，刺激细胞外信号调节激酶(ERK)激活和纤维化基因上调。
在淋巴结中，淋巴成纤维细胞，也称为成纤维细胞网状细胞(FRC)，是分隔和维持生态位的核心。B细胞区的滤泡树突状细胞(FDC)能够直接呈递外周获取的抗原并产生CXCL13以维持幼稚B细胞池。T细胞区FRC产生淋巴细胞生长因子IL-7。FRC产生胶原丰富的纤维和“导管”结构，淋巴细胞、趋化因子和抗原可通过其迁移。FRC还分泌CCL19和CCL21来趋化表达CCR7的幼稚T细胞，并通过表达VCAM1、ICAM1等粘附分子支持淋巴细胞扩增。淋巴结T细胞区的骨髓源性FRC表达Aire以及一系列抗原处理/呈递、共刺激和MHC-II相关基因，有助于外周免疫耐受。在自身免疫疾病如干燥综合征中，唾液腺中的常驻成纤维细胞可产生异位生发中心三级淋巴结构，导致局部抗体产生和持续性炎症。
在骨髓中，间充质来源的细胞群（如成纤维细胞）支持造血干细胞生态位。基质细胞通过细胞-细胞相互作用和分泌的可溶性因子调节未成熟表型的迁移。例如，CXCL12和IL-7分别对T细胞激活和B细胞成熟至关重要。在病理如多发性骨髓瘤(MM)中，NF-κB激活的炎症性间充质来源的基质细胞通过分泌IL-6、CXCL8和CCL2与疾病活动相关，并可能通过PGE2和PTGS2活性抑制T细胞反应。
在心脏组织中，纤维细胞检测组织机械特性变化并重塑组织的能力通过机械敏感元件如心肌素相关转录因子及其下游共因子YAP和TAZ实现，刺激表达α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的促纤维化肌成纤维细胞表型。在房颤中，心脏纤维细胞分泌IL-6和TGF-β促进纤维化ECM重塑，不规则的纤维组织促进异常电传导，损害心房膜的结构完整性。
在结肠中，纤维细胞通过产生WNT、BMP等因子支持上皮细胞更新和屏障维持。隐窝中的纤维细胞表达WNT配体(WNT2B, WNT4)和调节因子如DKK3以支持不断更新上皮的干细胞生态位，而绒毛中的纤维细胞分泌BMP4、BMP5和非经典WNT配体以促进上皮成熟。纤维细胞也表达经典的先天免疫受体如Toll样受体(TLR)和NOD样受体以及HLA-DR，以协助局部抗原呈递。在炎症性肠病(IBD)中，溃疡性结肠炎(UC)的特征是结肠粘膜和粘膜下层增厚伴纤维化，而克罗恩病(CD)是透壁性的，与狭窄相关。纤维细胞在肠道炎症中也发挥积极作用，分泌炎症细胞因子如IL-6/8和肿瘤坏死因子α(TNF-α)以促进免疫细胞浸润，并分泌CCL19和CCL21以形成三级淋巴结构。
在关节中，滑膜成纤维细胞(FLS)是滑膜衬里层的主要细胞类型之一。在稳态中，衬里层成纤维细胞产生润滑因子如蛋白聚糖4(PRG4)。在RA中，衬里层成纤维细胞从保护性转变为破坏性，不适当地表达基质金属蛋白酶(MMP)，降解软骨，侵蚀骨骼。衬里下层成纤维细胞驱动炎症并在持续发炎的RA关节中扩增。单细胞测序揭示了RA组织中衬里和衬里下层成纤维细胞之间的转录多样性。过继转移实验表明，衬里成纤维细胞负责关节破坏，而衬里下层成纤维细胞驱动炎症。
纤维细胞是ECM变化的敏感探测器，不仅感知机械变化，也感知导致损伤的因素。它们能够通过分泌趋化因子、细胞因子和生长因子来促进炎症，以促进常驻细胞类型的扩增或能够清除有害刺激的浸润细胞群。纤维细胞能够感知多种病原相关分子模式(PAMP)和损伤相关分子模式(DAMP)。纤维细胞-巨噬细胞相互作用密切，共享转录因子并形成共生关系。例如，成纤维细胞来源的集落刺激因子1(CSF1)支持巨噬细胞存活、分化和增殖，而巨噬细胞产生血小板衍生生长因子(PDGF)，促进成纤维细胞增殖。巨噬细胞来源的TGF-β是肌成纤维细胞分化的关键刺激物。在RA中，巨噬细胞来源的细胞因子驱动新生血管生成和淋巴管生成，支持先天和适应性免疫成分的大量流入。代谢变化，如缺氧和糖酵解上调，可极化巨噬细胞和成纤维细胞向高炎症状态发展。然而，并非所有滑膜巨噬细胞都是促炎的，MerTK+巨噬细胞与RA缓解相关，与滑膜成纤维细胞共培养可使成纤维细胞远离炎症表型。
纤维细胞-中性粒细胞相互作用也至关重要。成纤维细胞来源的IL-8是中性粒细胞的主要趋化因子。成纤维细胞样NG2-αSMA+周细胞能够以ICAM1和迁移抑制因子(MIF)依赖的方式限制或鼓励中性粒细胞外渗。中性粒细胞胞外陷阱(NET)的成分，包括DNA、组蛋白、髓过氧化物酶和中性粒细胞弹性蛋白酶，能够刺激成纤维细胞表达的模式识别受体和TLR，通过NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)细胞内信号传导诱导纤维化表型。在RA关节中，NET的存在以及中性粒细胞（和髓系细胞）来源的蛋白质精氨酸脱亚氨酶(PAD)家族（瓜氨酸化酶）与自身抗原产生和相应的抗瓜氨酸化蛋白抗体(ACPA)反应有关。
随着炎症持续，局部成纤维细胞能够通过接合适应性免疫成分来扩大免疫反应，而淋巴组织常驻成纤维细胞则有助于组织这种反应。在B淋巴细胞相互作用中，纤维细胞是生理状态下B细胞表型的关键调节剂。在骨髓和胸腺等初级淋巴器官中，纤维细胞通过提供生存信号支持B细胞发育。在淋巴结等次级淋巴器官中，FRC和FDC建立专门的GC生态位。在RA滑膜等外周慢性炎症中，成纤维细胞可组织三级淋巴结构，表现出与初级或次级淋巴器官中细胞相当的表型，以模仿淋巴结构并维持局部B细胞介导的反应。成纤维细胞分泌激活诱导的胞苷脱氨酶(AID)、BAFF和APRIL，以促进体细胞超突变、B细胞存活和增殖以及类别转换。
在T淋巴细胞相互作用中，成纤维细胞通过直接的细胞-细胞相互作用、细胞因子信号传导、抗原呈递以及影响组织进出的基质结构修饰来影响T细胞表型。FRC对于淋巴结中的淋巴细胞和抗原运输至关重要。成纤维细胞能够直接或间接协助抗原呈递。响应I型干扰素，FRC上调MHC-I/II表达并分泌CXCL9/10以吸引CD8+淋巴细胞至淋巴结。在RA中，FLS能够将自身抗原呈递给T细胞。成纤维细胞也能协助调节T细胞耐受。胸腺中的髓质成纤维细胞形成类似于SLO中FRC构建的导管结构，是中央免疫耐受的关键贡献者，表达以淋巴毒素β(LTβ)依赖的方式促进自身反应性胸腺细胞删除的自身抗原。此外，淋巴结中的成纤维细胞也能表达外周组织抗原，受转录因子Deaf1调节。在病理中，滑膜中的血管周围RA FLS表达CXCL12，促进T细胞的慢性存留。成纤维细胞也能表达程序性死亡配体1(PD-L1)来抑制T细胞活性。另外，成纤维细胞介导的IL-6分泌也能通过表观遗传调节极化T细胞功能，将效应T细胞极化为组织驻留记忆表型。在结肠粘膜屏障，PD-L1/L2机制发挥作用，而成纤维细胞分泌的IL-23对于将IL-23R+T细胞极化为辅助性T细胞17(TH17)至关重要。TH17细胞分泌促炎细胞因子IL-17，刺激中性粒细胞和巨噬细胞，其功能障碍与RA等自身免疫疾病密切相关。
总之，作为组织边界和屏障膜上的非典型先天免疫细胞，纤维细胞作为“哨兵细胞”，通过ECM调节、分泌功能和免疫调节来协调组织反应。针对纤维细胞的治疗新策略包括基于特定标志物表达清除致病性成纤维细胞亚群（如在RA中使用针对FAP的CAR-T细胞）、靶向成纤维细胞膜结合或分泌因子（如使用抗IL-6抗体治疗RA和系统性硬化相关间质性肺病）、或逆转其致病性激活。针对成纤维细胞收缩机制及其刺激物（如ROCK家族）也提供了新的治疗途径。随着单细胞图谱和空间组学等技术的发展，我们将能更深入地了解这些亚群在不同组织、疾病和时间点的功能，从而开发多样化的靶向策略以满足未满足的临床需求。
