脑胶质瘤中癌症代谢与表观遗传通路的整合与交汇

《Annual Review of Pathology-Mechanisms of Disease》：Integration and Intersection of Cancer Metabolism with Epigenetic Pathways in Gliomas

本综述深入探讨了癌症代谢与表观遗传在脑胶质瘤中的核心交汇。文章系统性地阐释了代谢物（如SAM、α-KG、D-2HG、乙酰-CoA、乳酸）如何作为关键底物或调节因子，驱动DNA甲基化、组蛋白甲基化、乙酰化、乳酸化等多种表观遗传修饰，从而塑造致癌染色质状态，影响肿瘤发生、进展、异质性与免疫微环境。特别聚焦于IDH突变、H3K27M、EZHIP等驱动事件如何重编程代谢通路以实现表观遗传重塑。最后，综述展望了通过靶向这些交汇通路（如IDH抑制剂、ONC201、二甲双胍等）进行胶质瘤治疗的转化潜力。

脑胶质瘤是一类异质性高的中枢神经系统肿瘤。近年来的研究揭示了癌症代谢与表观遗传调控之间存在着深刻而动态的相互作用，这种相互作用是胶质瘤发生发展的关键驱动因素。肿瘤细胞内在的以及微环境中的代谢线索，能够通过提供关键的酶底物、辅助因子或产生变构调节剂，深刻地影响染色质的结构和基因的表达。这篇综述系统性地阐述了代谢与表观遗传在脑胶质瘤中的交汇机制，并探讨了其治疗意义。

代谢对表观遗传修饰的调控

细胞的核心代谢通路直接为多种表观遗传修饰提供化学基团供体或调节酶活性。

组蛋白与DNA的甲基化

组蛋白和DNA的甲基化反应紧密依赖于代谢。S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是经典的甲基供体，它来源于甲硫氨酸循环和一碳代谢。SAM的可用性直接影响组蛋白（如H3K4、H3K9、H3K27、H3K36的甲基化）和DNA的甲基化水平。例如，在干细胞中，甲硫氨酸剥夺会降低SAM水平，导致H3K4me³和DNA甲基化减少，进而诱导分化和细胞凋亡。

另一方面，组蛋白和DNA的去甲基化则由α-酮戊二酸（α-KG）依赖性双加氧酶（OGDDs）催化，包括TET家族DNA去甲基酶和含有JmjC结构域的组蛋白去甲基酶（JHDMs）。α-KG是三羧酸（TCA）循环的关键代谢物。在去甲基化反应中，α-KG被代谢为琥珀酸，高α-KG:琥珀酸比值促进去甲基酶活性。琥珀酸脱氢酶（SDH）或延胡索酸水合酶等TCA循环酶的突变会导致琥珀酸或延胡索酸积累，降低α-KG:琥珀酸比值，从而抑制去甲基酶活性，导致组蛋白和DNA高甲基化。这类突变见于多种癌症。

代谢物D-2-羟基戊二酸（D-2HG）是α-KG的结构类似物，能竞争性抑制OGDDs。在胶质瘤中，IDH突变会产生D-2HG，这是其致癌机制的核心。

组蛋白酰化

组蛋白酰化是一类将酰基基团添加到组蛋白赖氨酸残基的翻译后修饰，包括乙酰化、巴豆酰化、乳酸化、丁酰化和琥珀酰化等。这些修饰共享部分表观遗传机器和代谢底物。

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  乙酰化：这是研究最广泛的组蛋白修饰之一。组蛋白乙酰转移酶（HATs）将乙酰-CoA的乙酰基转移到组蛋白赖氨酸上（如H3K27ac是活跃转录的标志），而组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和sirtuins则去除乙酰基。乙酰-CoA可由葡萄糖（经丙酮酸脱氢酶PDH）、柠檬酸（经ATP柠檬酸裂解酶ACLY）或乙酸（经乙酰-CoA合成酶2 ACSS2）产生。细胞内乙酰-CoA水平在信号转导、转录和细胞生长中起关键作用。在胶质母细胞瘤中，即便在葡萄糖限制条件下，组成型激活的AKT也能通过磷酸化ACLY来维持乙酰-CoA生产和组蛋白乙酰化。
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  乳酸化：这是一个较新发现的、可由细胞代谢动态调节的组蛋白修饰。增殖细胞在常氧或缺氧条件下通过葡萄糖发酵产生乳酸（L-异构体）。乳酸可动态调节组蛋白赖氨酸残基的乳酸化，已鉴定出超过28个此类位点。在胶质母细胞瘤中，乳酸化发挥着多重作用：EGFR激活的肿瘤细胞可利用ACSS2生成乳酰-CoA，与乙酰转移酶复合，增强H3K14la和H3K18la，上调PD-L-1表达，促进免疫抑制；胶质瘤干细胞分泌的乳酸可诱导肿瘤细胞全局性组蛋白乳酸化，上调“别吃我”信号CD47的表达，介导免疫逃逸；肿瘤微环境中的髓系细胞（如肿瘤相关巨噬细胞、免疫抑制性中性粒细胞）其糖酵解增强和乳酸产生，也会驱动组蛋白乳酸化，进而促进免疫抑制因子表达或抑制T细胞功能。胶质母细胞瘤还能上调GTP特异性琥珀酰-CoA合成酶（GTPSCS）作为核内乳酰-CoA合成酶，与p300形成乳酰转移酶复合物，增强生长/分化因子15（GDF15）基因座的H3K18la，促进细胞增殖和放疗抵抗。
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  其他酰化：包括巴豆酰化（与活跃染色质相关，底物为巴豆酰-CoA）、β-羟基丁酰化（由酮体β-羟基丁酸驱动，在饥饿时上调）等，它们都将代谢状态与基因表达变化联系起来。

其他代谢调节的组蛋白翻译后修饰

组蛋白还可受到糖化、同型半胱胺酰化和O-连接β-N-乙酰葡糖胺化（O-GlcNAcylation）等修饰，这些过程同样受代谢副产物（如甲基乙二醛MGO、同型半胱氨酸、UDP-GlcNAc）的调节，影响染色质结构和基因表达，并与癌症、糖尿病和神经退行性疾病相关。

脑肿瘤中代谢与表观遗传的汇聚

脑是代谢高度活跃的器官，不同类型的胶质瘤劫持了上述代谢-表观遗传交汇通路。

成人IDH野生型胶质母细胞瘤

IDH野生型胶质母细胞瘤多见于老年患者，常伴有EGFR等癌基因的扩增或突变。EGFR激活可增强糖酵解，并诱导糖酵解酶丙酮酸激酶M2（PKM2）核转位，与β-连环蛋白结合，在细胞周期蛋白D1启动子处促进全组蛋白乙酰化，驱动肿瘤恶性进展。

葡萄糖和乙酸是胶质母细胞瘤中乙酰-CoA的关键来源，用于组蛋白乙酰化。即便在葡萄糖限制下，AKT激活可通过磷酸化ACLY维持乙酰-CoA生产和组蛋白乙酰化水平。ACLY驱动的乙酰-CoA生产促进了H3K27ac在整合素信号基因和胶质瘤干细胞特异性超级增强子处的富集，驱动细胞迁移、侵袭并维持干细胞特性。乙酸则通过ACSS2被氧化以补充乙酰-CoA库，支持胶质瘤干细胞的自我更新。

此类肿瘤还表现出瓦博格效应，产生大量乳酸。乳酸不仅可通过前述机制驱动组蛋白乳酸化促进免疫抑制，还能在葡萄糖限制时被肿瘤细胞摄取，经ACLY转化为乙酰-CoA，驱动组蛋白乙酰化和促癌基因表达。肿瘤细胞还增强氨基酸和脂质代谢，这些通路可调节RNA和DNA修饰（如N⁶-甲基腺嘌呤），支持肿瘤生长。在缺氧条件下，IDH野生型胶质母细胞瘤细胞可通过LDH和/或MDH的混杂活性产生L-2HG，抑制组蛋白去甲基酶，增加全局性H3K9me³水平。

IDH突变型胶质瘤

IDH突变在约70%的中低级别胶质瘤中出现，主要涉及IDH1 R132H位点。突变型IDH获得新功能，将α-KG还原为癌代谢物D-2HG。

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  D-2HG介导的表观遗传重塑：D-2HG竞争性抑制α-KG依赖性双加氧酶（如TET和组蛋白去甲基酶），导致全基因组范围的DNA和组蛋白高甲基化，形成胶质瘤CpG岛甲基化表型（G-CIMP）。D-2HG驱动的DNA高甲基化发生于CTCF结合位点，破坏绝缘子功能，导致异常基因激活（如PDGFRA）。在组蛋白层面，D-2HG导致H3K9、H3K27、H3K36等位点的三甲基化水平升高，并抑制H3K4去甲基酶KDM5家族，增加H3K4me³。这些异常的表观遗传改变共同阻碍了细胞分化，促进肿瘤发生。单细胞基因组学也揭示了IDH突变型胶质瘤中存在异常的神经胶质分化状态。
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  IDH突变型胶质瘤的代谢重编程：携带IDH突变的肿瘤表现出深刻的代谢改变。它们对氧化磷酸化的依赖增加，而降低谷氨酰胺的还原羧化作用。由于NAD⁺基线水平较低，它们对NAD⁺耗竭敏感。D-2HG通过抑制支链氨基酸转氨酶BCAT1/2消耗细胞内谷氨酸，使肿瘤细胞依赖谷氨酰胺分解来补充谷氨酸，并易受氧化应激影响，这一弱点可被谷氨酰胺酶抑制剂利用。此外，这些肿瘤对嘧啶从头合成有选择性依赖，对二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制敏感。
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  D-2HG对肿瘤微环境的影响：D-2HG可被T细胞摄取，破坏NFAT转录活性、改变钙信号、降低多胺合成，并抑制LDH从而降低NAD⁺:NADH比值，损害CD8⁺T细胞的糖酵解和IFN-γ信号，导致其细胞毒功能下降。IDH突变型肿瘤还可通过高甲基化抑制cGAS表达，削弱抗肿瘤免疫应答。
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  靶向D-2HG代谢治疗IDH突变型胶质瘤：靶向突变型IDH的抑制剂（如vorasidenib, ivosidenib）的开发是重要里程碑。Voraisdenib在III期临床试验中显著改善了患者的无进展生存期，并于2024年获FDA批准用于治疗IDH1/2突变低级别胶质瘤。治疗可降低肿瘤D-2HG浓度和DNA甲基化水平，促进肿瘤细胞向更分化的星形胶质细胞样状态转变。

儿童胶质瘤

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  H3K27M弥漫性中线胶质瘤：这是一类侵袭性极强的儿童脑肿瘤，组蛋白H3第27位赖氨酸至甲硫氨酸突变（H3K27M）是其标志。该突变通过抑制多梳抑制复合物2（PRC2）功能，全基因组范围降低H3K27me³水平。这些肿瘤的代谢也发生重编程，它们依赖甲硫氨酸维持致癌染色质状态（如H3K36me³），甲硫氨酸限制可抑制其生长。H3K27M突变还导致糖酵解、谷氨酰胺分解和TCA循环代谢增强，α-KG水平升高，这对于维持H3K27低甲基化状态至关重要。IDH1突变与H3K27M突变互斥，强制表达IDH1 R132H产生的D-2HG对H3K27M细胞是合成致死的。肿瘤内存在异质性细胞群体，如少突胶质前体细胞样（OPC样）和星形胶质细胞样（AC样）状态，具有不同的代谢特征和治疗敏感性。
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  ONC201在H3K27M胶质瘤中的应用：ONC201是一种小分子化合物，被鉴定为线粒体ClpP蛋白酶的结合剂和激活剂。在H3K27M胶质瘤的临床试验中显示出前景。ONC201通过激活ClpP降解多种糖酵解和TCA循环相关酶（如PDH, SDH, OGDH），导致α-KG积累并转化为L-2HG。L-2HG作为强效的组蛋白去甲基酶抑制剂，能够恢复H3K27M细胞中H3K27me³水平，这可能与其抗肿瘤机制有关。
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  室管膜瘤：后颅窝A组（PFA）室管膜瘤是致命亚型，其特征是EZHIP蛋白高表达，该蛋白通过类似于H3K27M的机制抑制PRC2，导致H3K27me³广泛缺失。缺氧是PFA肿瘤的重要特征，能维持低SAM和高α-KG:琥珀酸比值，有利于去甲基酶活性。PFA肿瘤还显示激活标记H3K27ac在糖酵解和TCA循环关键代谢基因启动子处的富集，代谢成像也证实其糖酵解和TCA循环活性增强。基于其AMPKα-2上调和代谢活跃的特性，AMPK激活剂二甲双胍被提出作为候选疗法。临床前研究表明，二甲双胍可抑制PFA细胞增殖，降低TCA循环活性和EZHIP表达。

结论与未来方向

代谢与表观遗传通路的复杂相互作用是胶质瘤发生发展的核心。靶向这些交汇通路（如IDH抑制剂、ONC201、二甲双胍等）具有巨大的治疗潜力。未来的研究需要进一步阐明细胞内在和外在的代谢线索如何影响翻译后修饰，明确代谢物向核内转运的机制，并探索饮食干预（如生酮饮食、甲硫氨酸限制）在胶质瘤治疗中的作用。理解这些机制将为开发针对胶质瘤及其他癌症的创新治疗策略奠定基础。