大卫·巴尔的摩（David Baltimore，1938–2025）：采用现代分子生物学方法攻克白血病的先驱

大卫·巴尔的摩毕生致力于基础生物学研究，其团队在白血病治疗中作出里程碑式贡献：首次揭示逆转录酶机制（1970年诺贝尔奖），发现ABL1原癌基因并解析其酪氨酸激酶活性，为BCR/ABL1融合蛋白研究奠定基础，直接推动伊马替尼等靶向药物研发，将慢性髓性白血病从绝症转变为可控疾病。其研究模式强调基础与临床转化结合，至今仍是肿瘤学领域的典范。

　　

1. 一种超越时间的遗产

科学界为诺贝尔奖得主、开创性生物学家大卫·巴尔的摩的离世感到哀悼。他于2025年9月6日去世，享年87岁。巴尔的摩的创新发现从根本上重塑了病毒学、肿瘤学、免疫学和现代分子生物学领域，而他关于逆转录酶的革命性研究为他赢得了科学界的最高荣誉。然而，他的实验室在理解并攻克白血病方面所做出的贡献同样体现了他科学遗产的深远意义。当我们回顾他的辉煌职业生涯时，血液癌症研究界对他那些奠定基础的研究成果表示衷心的感谢——这些成果为理解白血病发病机制提供了关键的分子工具，最终为开发出挽救无数生命的靶向疗法铺平了道路。

巴尔的摩在科学领域的探索充满非凡的洞察力和不懈的好奇心。他的研究不仅改变了我们对生物过程的基本认知，还为治疗血液系统恶性肿瘤提供了必要的知识。这篇社论旨在纪念他对白血病研究的具体而基础性的贡献，这些贡献至今仍在全球的实验室和临床实践中发挥着重要作用。

2. 打下基础：从病毒致癌基因到细胞原型

巴尔摩在1970年获得的诺贝尔奖成果表明，遗传信息可以从RNA传递到DNA，这与分子生物学之前认为的单向传递规律截然不同。¹这一关于逆转录酶的发现彻底改变了科学家们研究癌症的方式，尤其是在探讨逆转录病毒在癌症发生中的作用方面。正是在这一背景下，巴尔的摩的实验室首次在肿瘤学领域取得了重要突破。

他的实验室从阿贝尔森小鼠白血病病毒中分离并克隆出了v-abl致癌基因，这种病毒会导致小鼠患白血病。²³这一关键发现直接促成了其细胞对应物c-abl（后来更名为ABL1）的鉴定与克隆。巴尔的摩团队首次证明了ABL蛋白具有酪氨酸激酶活性，⁵这一发现具有革命性意义，它将ABL确定为最早的已知酪氨酸激酶之一，并揭示了酶活性与癌细胞异常生长之间的直接机制联系。

3. 连接各个环节：从ABL1到费城染色体

⁴当其他实验室发现费城染色体（慢性髓性白血病[CML]的标志性染色体）是由9号染色体和22号染色体之间的易位形成的时，这项基础性研究的重大意义变得更加明显。这种易位产生了新的融合基因BCR/ABL1。⁶由于巴尔的摩实验室已经对正常的ABL1基因及其激酶功能进行了研究，科学界很快就能理解这种融合基因的恶性本质。BCR/ABL1癌蛋白很快被确认为一种持续活性的酪氨酸激酶，它会不断刺激细胞增殖，从而破坏正常的血细胞生成调控机制。巴尔摩之前的工作为研究人员快速解析这一致癌机制提供了重要参考。

4>深化理解：发病机制、信号传导与新领域

巴尔的摩的实验室并未止步于这些基础性发现，而是进一步深入研究BCR/ABL1的发病机制。他们开发了包括CML小鼠模型在内的关键实验模型，⁶使研究人员能够在活体系统中研究疾病的进展并测试新的治疗策略。

通过对BCR/ABL1信号传导机制的深入研究，巴尔的摩团队在细胞信号传导领域取得了两项重要突破：发现了SH3结构域结合位点⁷和PH结构域⁸。这两个结构域分别对蛋白质间的相互作用和膜定位至关重要。在ABL1研究中识别出这两个结构域，为人们提供了关于细胞内信号网络组织方式的基本见解，这些见解不仅限于癌症生物学，还扩展到了免疫学和发育生物学领域。

5>从基础发现到治疗革命

⁹从基础科学研究到临床应用，巴尔摩的贡献是现代医学中最引人注目的案例之一。将ABL1确定为酪氨酸激酶使得它成为可药物靶向的目标。认识到BCR/ABL1是这种激酶的活性形式，直接推动了伊马替尼（Gleevec）的研发，这种革命性的靶向疗法彻底改变了CML的治疗方式。 ¹⁰虽然巴尔的摩实验室并未直接开发出伊马替尼，但他们的工作为这一药物的研发奠定了理论基础。此外，他们后续对BCR/ABL1信号通路及耐药机制的研究为第二代和第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的开发提供了关键信息，尤其是在耐药性出现时。

6>永恒的遗产：巴尔的摩对血液学的贡献

大卫·巴尔摩在攻克白血病方面的成就展示了如何通过基于好奇心的基础研究为临床革命奠定坚实基础。他将基础生物学机制与人类疾病联系在一起，他的ABL1基因研究不仅描述了一个分子，还为理解、靶向并战胜特定癌症提供了必要的工具和方法。 ¹¹酪氨酸激酶抑制剂的发展将CML从一种致命疾病转变为许多患者可控制的疾病，这正是对他研究方法的最好证明。这一成就离不开巴尔摩实验室所做的基础性工作。

7>结论：致敬一位远见卓识的科学家

大卫·巴尔的摩的离世标志着现代科学界一位杰出人物的逝去。对于血液学界而言，他的遗产既具体又深远：他对ABL1的精确克隆和生化特性研究奠定了我们理解CML的基础。他后来对BCR/ABL1发病机制和信号传导机制的研究继续为相关领域的发展指明了方向。

当我们回顾巴尔摩的卓越贡献时，我们认识到纪念他的最佳方式就是继续发扬他毕生秉持的严谨、基础性和创新性的科学精神。他的研究提醒我们：投入于基础生物学研究，并以卓越的追求和远见去推动它，将带来最实际的好处——减轻人类痛苦、延长生命。

^{12“我们必须勇于挑战传统观念，敢于冒险，并认识到科学理解是一个过程，而非终点。”——大卫·巴尔摩。 13《Blood Science》杂志的编委会与全球科学界一道，既哀悼大卫·巴尔摩的离世，也颂扬他对血液学及白血病治疗的杰出贡献。}