优化异基因造血干细胞移植后的CMV（巨细胞病毒）预防：利用CMV特异性细胞免疫指导letermovir（莱特莫韦）的预防用药

《Blood Science》：Optimizing CMV prevention after allogenic hematopoietic stem cell transplantation: using CMV-specific cellular immunity to guide letermovir prophylaxis

个体化利特莫韦预防策略基于CMV特异性细胞免疫评估，可显著降低造血干细胞移植后晚期CMV再激活，改善生存率和无复发生存率，尤其对高危患者有效，但存在非随机设计及评估方法待优化等局限。

　　

我们非常感兴趣地阅读了Wang等人的文章¹，在这篇文章中，作者利用巨细胞病毒（CMV）特异性细胞介导的免疫（CMV-CMI）来指导lettermovir预防治疗的持续时间。这种个性化方法有效优化了lettermovir的使用，显著降低了晚期CMV再激活的发生率，并提高了总体生存率（OS）和无复发生存率（RFS），同时具有良好的安全性。

在lettermovir问世之前，CMV再激活是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后最常见的并发症之一。在一些患者中，CMV再激活会发展为CMV疾病，从而增加移植后的全因死亡率。随着单倍基因型相配的HSCT（haplo-HSCT）的广泛应用，这一临床问题日益严重。此外，传统的预防性抗CMV药物（如更昔洛韦和膦甲酸氟胞嘧啶）具有显著的毒性，这凸显了有效CMV预防的必要性。正是在这种背景下，lettermovir的引入成为CMV预防领域的重大进展，显著降低了整个预防期间的CMV再激活发生率。然而，即使在延长预防时间的情况下，停用lettermovir后CMV再激活率仍然会增加——这一现象在早期研究中已有报道2。最近的研究主要集中在确定最佳的lettermovir使用时长（例如100天 vs 200天）。然而，即使进行200天的预防治疗，停药后CMV再激活率仍然较高，这表明仅仅延长预防时间并不能防止病毒反弹34。因此，迫切需要新的策略来指导lettermovir的预防并减少晚期CMV再激活。 对CMV再激活的防护主要由CMV特异性T细胞介导。在allo-HSCT后，CMV再激活通常是由于受者CMV特异性免疫功能受损以及供体来源的CMV特异性T细胞未能完全重建所致。我们的研究以及其他多项研究已经证实，CMV特异性T细胞的数量和功能可以预测移植后的CMV再激活5。此外，lettermovir预防可能会延缓移植后CMV特异性T细胞的免疫重建，从而导致停药后的病毒反弹67。因此，利用CMV-CMI来指导延长lettermovir预防的决策是合理的。这一策略在实体器官移植受者中已被证明有效89，但在allo-HSCT中的证据仍然有限。 Wang等人首次提出了基于CMV-CMI的个性化lettermovir预防方案，适用于allo-HSCT患者。一方面，与固定疗程的方法相比，他们的方法能够识别出那些CMV-CMI恢复不佳、最需要延长预防治疗的患者，从而最大限度地减少晚期临床显著的CMV感染（cs-CMVi）。另一方面，它避免了免疫重建良好的患者不必要的长期预防。结果，这种策略显著降低了晚期cs-CMVi的发生率（9.7% vs 24.8%，p = 0.019），并减轻了停药后的病毒反弹问题，而这在固定疗程的方法中较为常见。重要的是，预防期间的CMV突破率没有显著增加（2.8% vs 6.4%，p = 0.290）。 作者还全面评估了这一策略对移植结果的影响。与固定疗程的方法相比，基于CMV-CMI的组别1年OS（89.1% vs 77.1%，p =0.040）和RFS（88.4% vs 76.8%，p = 0.010）均有改善。相比之下，其他研究中单纯延长lettermovir预防时间并未显著改善移植结果3，这进一步凸显了基于CMV-CMI的策略的优势。安全性分析表明，这种策略并未增加其他病毒感染（如Epstein-Barr病毒再激活或移植后淋巴增生性疾病）的风险。 此外，作者根据临床因素进行了风险分层，并评估了CMV-CMI指导在不同风险组中的效果。他们发现，这种策略对低风险患者的晚期CMV再激活没有影响，但对高风险患者有显著降低作用。这些结果表明，基于CMV-CMI的LTV预防对高风险个体特别有益，有助于明确其适用人群。 需要注意的是，该研究是非随机的，这可能会影响研究结果的普遍性。评估CMV特异性T细胞功能的方法也需要进一步改进。需要更大规模的研究来确定最佳的CMV-CMI临界值并进行外部验证。尽管干扰素-γ（IFN-γ）是CMV特异性T细胞产生的主要细胞因子，但其他细胞因子（如白细胞介素-2、肿瘤坏死因子-α和趋化因子C-C motif配体4）也可能参与抗病毒免疫。因此，仅依赖IFN-γ可能无法全面反映CMV感染的风险。最后，研究并未明确IFN-γ的细胞来源（CD4+ T细胞 vs CD8+ T细胞）。 总之，这项研究表明，基于CMV-CMI的策略可以降低allo-HSCT受者在停止预防治疗后晚期CMV再激活的风险，尤其是在高风险患者中，并显著提高OS和RFS。