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本综述系统梳理了2014年以来表观遗传学在肌肉减少症发病机制中的最新研究进展，指出DNA甲基化、染色质重塑和非编码RNA（ncRNA）三类可逆的表观遗传调控网络，通过改变与生物合成和代谢相关的基因表达、破坏蛋白质稳态、激活炎症通路和损害线粒体功能，共同驱动骨骼肌退行性病变。该文强调了这些机制在揭示早期诊断的生物标志物、实现风险分层以及开发靶向治疗策略方面的重要转化潜力。
综述：表观遗传在肌肉减少症发病机制中的新兴作用
1. 引言
肌肉减少症是一种与年龄相关的、以骨骼肌质量和功能进行性下降为特征的退行性疾病，可增加老年人跌倒、损伤和意外死亡的风险。其发病机制复杂，近十年来，表观遗传调控被证明在其中扮演核心角色。表观遗传学研究不改变DNA序列的可遗传基因表达修饰，主要机制包括DNA甲基化、染色质重塑、组蛋白修饰以及以微小RNA（miRNA）和长链非编码RNA（lncRNA）为代表的非编码RNA（ncRNA）介导的调控。这些可逆的表观遗传机制通过调控骨骼肌合成代谢、蛋白质稳态、炎症反应和线粒体功能，共同驱动疾病的发生与发展，为早期诊断和精准干预提供了新的理论依据。
2. 骨肌减少症的表观遗传机制
肌肉减少症与骨质疏松症常伴发，反映出衰老背景下“骨-肌功能单元”的系统性失衡。研究表明，表观遗传调控是连接炎症、代谢失调和组织功能衰退的关键分子桥梁。在骨组织中，关键成骨基因（如RUNX2, SPARC, OPG）启动子区的高甲基化会损害间充质干细胞（MSC）向成骨细胞分化，并加速骨吸收。在骨骼肌中，DNA甲基化和组蛋白修饰的动态变化调控着肌细胞生成素（Myogenin）介导的终末肌细胞分化、肌原纤维形成以及过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）介导的线粒体生物合成，决定肌肉质量和功能。此外，骨与肌肉之间还存在内分泌相互作用，骨骼分泌的骨钙素、骨膜蛋白等可影响肌肉代谢功能，而肌肉分泌的肌因子（如肌肉生长抑制素、鸢尾素、胰岛素样生长因子1）可调节骨形成。在慢性炎症或肌肉减少状态下，促炎性肌因子可能通过增强DNA甲基转移酶（DNMT）或组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，来抑制成骨基因表达。肌肉来源的外泌体及其携带的microRNA（miRNA）也被认为是潜在的组织间信息载体，参与对骨细胞的表观遗传调控。
3. DNA甲基化在肌肉减少症中的作用
DNA甲基化是一种由DNA甲基转移酶（DNMTs）催化的基本表观遗传修饰，产生5-甲基胞嘧啶（5-mC）。衰老过程中，骨骼肌甲基化模式发生显著改变，通常表现为整体甲基化水平降低和特定基因组区域的异常高/低甲基化。慢性炎症和氧化应激与这些异常甲基化密切相关。在肌肉减少症中，关键基因的DNA甲基化状态直接影响肌肉表型：
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成纤维细胞生长因子2（FGF2）： 衰老骨骼肌中FGF2启动子区的高甲基化导致其转录减少，减弱了其对卫星细胞的促增殖作用，损害肌肉再生能力。有趣的是，外周血中FGF2-30位点的低甲基化水平与肌肉减少症发生及严重程度相关，并可能作为潜在的诊断生物标志物。
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叉头框蛋白O1（FoxO1）： FoxO1是调控蛋白质代谢的关键转录因子。在衰老肌肉中，FoxO1启动子区甲基化水平降低，与其mRNA表达升高呈负相关，导致泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体通路相关基因转录增强，加速肌肉蛋白质降解。此外，蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）通过调控FoxO1蛋白的精氨酸甲基化状态，影响其在细胞内的定位，进而调节卫星细胞命运。
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生肌决定因子（MyoD）： MyoD是肌生成的核心转录因子。衰老肌肉中MyoD基因位点呈现高甲基化，这与老年肌源性细胞分化潜能受损相关。MyoD结合位点在全基因组范围内与肌母细胞中的差异甲基化区域（DMRs）显著重叠，表明DNA甲基化是调节MyoD转录活性的关键。此外，TWIST1启动子邻近区域的异常甲基化可通过抑制TWIST1表达来间接抑制MyoD活性。
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其他基因： 肌球蛋白-2（MYOM2）的低甲基化可能破坏肌节结构稳定性。FBXO32（编码Atrogin-1）和TRIM63（编码MuRF1）的低甲基化可增强泛素-蛋白酶体系统活性。肌纤维类型特异性基因（如MYH1, MYH7等）的甲基化改变会破坏快慢肌纤维的动态平衡。
4. 染色质重塑在肌肉减少症中的作用
染色质重塑是一种ATP依赖的、通过改变核小体位置和染色质可及性来调节基因转录的动态过程。在肌肉减少症中，异常的染色质重塑在疾病不同阶段、不同细胞类型中发挥不同作用。
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调控肌肉基因表达： SWI/SNF染色质重塑复合物的亚基BAF60c可与肌细胞增强因子2C（MEF2C）协同，调节特定生肌基因和分泌因子基因位点的染色质可及性。BAF60c表达下调会削弱生肌转录网络，并通过上调抑制性分泌因子Dkk3等途径阻断肌源性干细胞分化。组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的持续激活则会系统性抑制生肌转录因子的转录活性。
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控制肌纤维类型转换： 衰老和肌肉减少症的特征是快缩型（II型）肌纤维选择性减少和慢缩型（I型）肌纤维相对增加。转录因子如KLF5和AP-1可募集染色质重塑复合物，调节肌纤维类型决定基因（如MYH4, MYH7）的染色质构象。在病理应激下，这些调控轴优先维持慢缩型纤维基因的开放染色质状态，同时抑制快缩型程序，导致肌纤维类型向低功率、氧化型表型转换，并伴随线粒体功能障碍和活性氧（ROS）积累。
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调节线粒体功能： 线粒体功能障碍是肌肉减少症的核心病理机制。BAF60c通过与转录因子Six4相互作用诱导DEPTOR表达，进而通过AKT信号通路促进糖酵解代谢和线粒体生物合成。BAF60c表达被抑制会导致线粒体功能障碍。精氨酸甲基转移酶CARM1通过修饰NuRD复合物相关亚基诱导染色质构象变化，以调节PPARGC1A（编码PGC-1α）及其下游线粒体相关基因，维持线粒体完整性。CARM1功能失调会破坏线粒体自噬。Sirtuins（SIRTs）作为NAD+依赖的去乙酰化酶，通过去乙酰化PGC-1α促进线粒体生物合成，但在肌肉减少症进展中，持续的NAD+耗竭会限制其活性。
5. 非编码RNA在肌肉减少症中的作用
非编码RNA（ncRNA）主要在转录后水平发挥调控作用，形成多层次网络影响肌肉减少症的发生发展。
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微小RNA（miRNA）： 肌肉减少症患者血清中miR-451a水平显著升高，其可能通过靶向肌联蛋白（TTN）基因的3‘非翻译区（3’UTR）来影响肌纤维结构。miR-206通过抑制Pax3和Pax7促进卫星细胞向肌系分化。miR-143表达减少会解除对胰岛素样生长因子结合蛋白5（IGFBP5）的抑制，可能促进卫星细胞衰老。miR-486可通过激活PI3K/AKT通路并抑制FoxO1，来下调Atrogin-1和MuRF1。miR-129-3p则通过抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1）增加细胞内NAD+水平，从而激活SIRT1，增强线粒体功能。
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长链非编码RNA（lncRNA）： lncRNA功能多样。Gm20743有助于维持线粒体功能。PVT1可下调c-Myc并上调Bcl-2，诱导线粒体功能障碍。SYISL可作为miRNA海绵（如miR-103-3p）上调MuRF1、FoxO3a等萎缩相关因子，同时通过与多梳抑制复合物2（PRC2）相互作用抑制p21和肌细胞生成素的转录活性。PRKG1-AS1上调会抑制MyoD、肌细胞生成素等关键生肌转录因子表达。GPRC5D-AS1表达降低会增加氧化应激和铁死亡的易感性。MALAT1下调会解除对miR-34a-5p的抑制，进而抑制SIRT1并激活TGF-β1信号通路，促进细胞衰老和纤维化。TMEM9B-AS1下调会削弱IGF2BP1对MYCmRNA的稳定作用，抑制核糖体生成和肌动蛋白/肌球蛋白合成。
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环状RNA（circRNA）： circRNA结构稳定，在衰老组织中更易积累。circTmeff1在肌肉减少症模型中上调，其一方面通过与TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）相互作用，促进后者在线粒体内异常聚集，激活cGAS-STING先天免疫通路；另一方面可通过内部核糖体进入位点（IRES）依赖性翻译产生萎缩促进肽TMEFF1-339aa。circDdb1表达上调，其翻译产物circDdb1-867aa可结合延伸因子eEF2并增强其Thr56磷酸化，从而抑制全局翻译延伸，同时协同激活泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体通路。circAGO3通过海绵吸附miR-34b-5p上调TRAF3，持续激活NF-κB信号通路。circCCDC91则通过竞争性结合miR-15家族成员，解除其对IRS1的抑制，从而维持IGF-1-PI3K/AKT信号通路激活，发挥保护作用。
6. 结论与展望
表观遗传学研究为阐明肌肉减少症的发病机制提供了关键视角，揭示了DNA甲基化、染色质重塑和非编码RNA这三类可逆调控因子如何共同塑造肌细胞分化、蛋白质代谢平衡和炎症信号。临床转化方面，血液中的甲基化位点和循环ncRNA已被提议作为无创生物标志物，但其与肌肉组织特异性改变的关系及个体间变异仍是挑战。治疗上，表观遗传修饰的可逆性为靶向干预提供了概念基础，组蛋白去乙酰化酶抑制剂、BET抑制剂等小分子表观遗传药物，以及基于外泌体递送的核酸疗法在临床前模型中显示出潜力，靶向甲基化编辑（如CRISPR/Cas9系统）也展示了可能性，但递送效率、组织特异性和长期安全性等问题仍需解决。未来研究应侧重于多组学整合、标准化生物标志物流程、大型纵向队列研究和随机对照试验，推动表观遗传研究发现向临床实践转化，最终实现肌肉减少症的早期检测、风险分层和精准治疗。
