《Future Oncology》：POIESIS: a phase III study of add-on navtemadlin in JAK inhibitor-na?ve myelofibrosis patients with a suboptimal response to ruxolitinib
POIESIS：一项评估Navtemadlin联合芦可替尼治疗芦可替尼反应欠佳JAK抑制剂初治骨髓纤维化患者的III期研究
1. 试验概述
POIESIS（NCT06479135, EUCT 2023-504724-25-00）是一项全球性、注册性、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。其核心目的是评估选择性鼠双微体2（Mouse Double Minute 2, MDM2）抑制剂navtemadlin，作为附加疗法联合芦可替尼（ruxolitinib），用于治疗对芦可替尼有亚最佳反应的JAK抑制剂初治、TP53野生型（TP53WT）原发性或继发性骨髓纤维化（Myelofibrosis, MF）患者的疗效与安全性。该研究设计独特，包含两个治疗期：初始的芦可替尼单药导入期（≥18至<25周）和随后的随机附加治疗期。
在导入期内，芦可替尼可滴定至稳定耐受剂量（≥5 mg，每日两次）。患者需接受稳定剂量芦可替尼治疗≥8周，并满足亚最佳反应标准，即脾脏体积缩小（SVR）>0%但<35%，且总症状评分（TSS）改善>0%但<50%，方有资格进入随机分组。合格患者将按2:1的比例随机分配至接受navtemadlin（240 mg，每日一次，每28天周期中第1-7天给药；第1组）或安慰剂（第2组），两者均作为其稳定剂量芦可替尼的附加治疗。
研究旨在通过比较随机分组后24周时，相对于随机化前基线的脾脏体积（通过中心审阅的MRI/CT扫描评估）和症状评分（通过骨髓纤维化症状评估表第4.0版[MFSAF v4.0]评估）反应，来分离navtemadlin的临床贡献。同时，通过评估相对于芦可替尼治疗前基线的既定SVR和TSS终点，来确认其临床获益是否具有临床意义。为确保无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS，包含无白血病生存期[Leukemia-Free Survival, LFS]）和总生存期（Overall Survival, OS）等生存终点的完整性，研究不允许交叉治疗。
试验名称POIESIS（P53 activation to OptImizE responseS in myelofibrosIS）源于希腊语"ποιειν"（意为"生成"）和"αιματο-ποι?σιs"（造血），寓意通过激活p53来优化骨髓纤维化治疗反应。
2. 背景与依据
2.1. 骨髓纤维化
骨髓纤维化是一种慢性、进展性的骨髓恶性肿瘤，在美国估计患病率为每10万人4-6例。作为最具侵袭性的骨髓增殖性肿瘤（Myeloproliferative Neoplasm, MPN），其特征包括恶性造血干细胞克隆性增殖、巨核细胞增殖伴异型、炎性细胞因子过度产生以及进行性骨髓纤维化，导致无效造血和髓外造血。MF的突出临床表现包括显著脾肿大、使人衰弱的体质性症状（如瘙痒、疲劳、体重减轻、恶病质、关节痛、夜间盗汗、腹痛/饱胀感和早饱感）以及进行性贫血。JAK-STAT信号通路的组成性激活是MF的标志，通常由MPN"驱动"基因（JAK2、CALR、MPL）的体细胞突变驱动。表观遗传调节因子（如ASXL1、EZH2、IDH1/2）和剪接因子（如SRSF2、U2AF1）的高分子风险突变也与MF病理生理和不良预后密切相关。晚期MF与生活质量差和高风险转化为急变期MPN（外周血或骨髓中原始细胞≥20%）相关。MF患者中位总生存期显著缩短（原发性MF为4-7年），高危患者则更短（中位OS约2年）。尽管异基因造血干细胞移植（allo-SCT）对中危-2至高危MF患者具有治愈潜力，但较高的移植相关发病率和死亡率使其不适用于大多数患者。
2.2. 芦可替尼反应欠佳MF患者中未被满足的医疗需求
芦可替尼是首个于2011年获监管批准用于治疗中危或高危MF的JAK1/2抑制剂。随后，fedratinib、pacritinib和momelotinib等其他JAK抑制剂也相继在美国获批用于MF。这些JAK抑制剂靶向异常的JAK-STAT信号通路，可缩小脾脏体积并减轻症状负担（momelotinib还可改善贫血）。然而，相当大比例患者对JAK抑制剂的反应欠佳，且其临床疗效可能随时间推移而丧失。此外，JAK抑制剂停药率较高：超过三分之一的患者停用芦可替尼，其中35%因脾脏无反应或反应丧失。在COMFORT-I试验中，随机分配至芦可替尼的MF患者3年停药率达50%，5年达75%。停用芦可替尼后，患者预后极差，中位OS仅11-13个月。
如前所述，大多数接受标准治疗芦可替尼的MF患者未能达到最佳反应（即同时实现脾脏体积缩小≥35%[SVR35]和总症状评分改善≥50%[TSS50]）。在关键III期试验（COMFORT-I、SIMPLIFY-1和MANIFEST-2）中，第24周时SVR35达成率为29-42%，TSS50为42-46%，但同时达成两者的患者不到20%。在COMFORT-II研究中，第48周时达到最佳反应的患者也不到30%。
优化脾脏和症状反应至关重要，因为它们与生活质量和总生存期密切相关。在COMFORT-I中，TSS与生活质量呈负相关。体质性症状现已纳入MF预后评分系统。研究显示，达到SVR≥50%的芦可替尼治疗患者，其OS显著长于SVR<25%的患者。在COMFORT I和II研究的汇总分析中，SVR≥10%至<25%患者的OS风险比是SVR≥50%患者的两倍。一项纳入多项临床试验和回顾性研究的荟萃分析证实，达到特定SVR阈值（>50%、>35%、>25%）的JAK抑制剂治疗患者，其死亡风险比未达到这些终点的患者降低55%。在真实世界研究RUXOREL-MF中，治疗3个月和6个月时脾脏可触及长度缩小≤30%与更差的OS相关。
与其他JAK抑制剂类似，芦可替尼可缩小脾脏体积并改善症状，但其改变疾病自然病程（阻止克隆演变和进展）的疾病修正能力有限。因此，大多数启动芦可替尼治疗的MF患者最终需要额外的治疗干预。在芦可替尼反应欠佳的背景下，缺乏任何经过验证的附加疗法，代表了高度未满足的医疗需求领域。在此背景下，最优干预措施是能提供临床和疾病修正效应的附加治疗，以改善患者长期结局。
2.3. Navtemadlin的作用机制
作为p53的关键负调节因子，MDM2通过抑制p53的下游转录活性、促进其核输出以及泛素化标记p53蛋白以使其被蛋白酶体降解，从而调节p53功能。虽然TP53突变在MPN中不常见（<5%），但p53活性在CD34+MF细胞中常因JAK2介导的信号持续激活而受到抑制，导致MDM2过表达和p53失活。这是MF细胞逃避免疫监视和凋亡、实现恶性细胞存活的核心机制。
Navtemadlin是一种强效、选择性、口服可用的MDM2抑制剂，可在TP53野生型恶性肿瘤中恢复正常的p53肿瘤抑制功能。p53依赖性恶性细胞凋亡是通过上调特定的促凋亡BCL-2家族蛋白（如BAX、PUMA、NOXA）以及等效地下调并抑制促存活蛋白（如Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1）来实现的。在TP53WT肿瘤细胞系中的体外测试表明，navtemadlin能显著诱导剂量依赖性的p53激活，从而抑制细胞增殖。TP53WT小鼠异种移植模型的数据显示，navtemadlin诱导了强劲的p21介导的细胞周期停滞和凋亡。首次人体I期研究证实了navtemadlin在TP53WT恶性肿瘤中的剂量依赖性药代动力学/药效学、安全性和抗肿瘤活性。近期的试验进一步证明了navtemadlin能够显著减少恶性CD34+MF祖细胞。
2.4. Navtemadlin单药在JAK抑制剂难治/复发MF中的疗效
在一项针对JAK抑制剂难治/复发TP53WTMF患者的II期剂量递增研究中，确定了navtemadlin 240 mg口服、每28天周期中第1-7天每日一次的给药方案为推荐的II期剂量和方案。
在全局随机III期BOREAS研究中，比较了navtemadlin单药与最佳可用疗法在JAK抑制剂难治/复发TP53WTMF患者中的疗效。第24周时，navtemadlin达到SVR35（主要终点）和TSS50（关键次要终点）的患者比例分别为15%和24%，反应率分别是BAT组（5%和12%）的三倍和两倍。
2.5. Navtemadlin与芦可替尼在MF细胞中协同作用的体外证据
Navtemadlin的作用机制（p53介导的恶性CD34+MF细胞凋亡）与芦可替尼抑制JAK-STAT信号通路的机制不同且互补。体外研究表明，navtemadlin和芦可替尼通过抑制p21介导的细胞周期停滞，在MF患者来源的CD34+祖细胞中协同增强了细胞凋亡。
2.6. Navtemadlin与芦可替尼在MF患者中协同作用的临床证据
在Ib/II期剂量递增研究中，评估了navtemadlin附加芦可替尼治疗对芦可替尼反应欠佳的TP53WTMF患者的疗效，确定了navtemadlin的推荐II期剂量和方案为240 mg每日一次（每28天周期中第1-7天）。该研究中，亚最佳反应定义为缺乏脾脏反应或根据国际工作组-骨髓增殖性肿瘤研究与治疗标准出现疾病进展。入组患者已接受芦可替尼治疗≥18周，且已使用稳定剂量≥8周。该研究患者的基线特征与BOREAS研究相似；研究开始时，既往芦可替尼暴露的中位时间为21.6个月，约50%患者有≥2级贫血，中位脾脏体积>2000 cm3，中位TSS≥15。
与体外结果一致，临床数据证实了navtemadlin附加芦可替尼治疗的强劲疗效和协同作用，在该研究中，32%的患者在第24周时同时达到SVR35（主要终点）和TSS50（关键次要终点）。值得注意的是，患者在研究入组前已接受芦可替尼治疗很长时间，且大多使用剂量≥15 mg每日两次，但仍无法达到最佳反应。研究不允许增加芦可替尼剂量，这确认了观察到的临床反应可归因于navtemadlin。
2.7. Navtemadlin的疾病修正活性
Navtemadlin单药治疗以及navtemadlin附加芦可替尼治疗的研究已证明了其靶向生物活性，并为潜在的疾病修正提供了支持证据。在骨髓增殖性肿瘤中，疾病修正要求治疗干预不仅能改变驱动疾病的潜在生物学机制（如异常的干细胞功能或克隆结构），还能转化为可证明的临床获益，包括改善生存或阻止疾病进展。虽然现有药物（包括与JAK抑制剂联合测试的药物）尚未满足这一定义，但循环CD34+MF细胞减少、驱动突变等位基因频率（Variant Allele Frequency, VAF）降低、促炎细胞因子水平下降以及骨髓纤维化改善等指标常被用作疾病修正活性的替代指标。在本研究中，navtemadlin治疗导致循环CD34+MF细胞、驱动突变VAF显著降低，以及骨髓纤维化改善。
在II期和III期BOREAS研究中，循环CD34+MF祖细胞减少与SVR显著相关。在BOREAS研究中，navtemadlin组循环CD34+MF细胞计数中位减少在第12周为-62%，第24周为-82%（BAT组为-52%和-42%）。在第24周CD34+MF细胞计数减少>50%的患者中，navtemadlin治疗组有40%达到SVR35，而BAT组为20%。第24周时驱动突变VAF和选定的血清可测炎性细胞因子的降低也与SVR相关。同样，在Ib/II期navtemadlin附加研究中，循环CD34+祖细胞计数中位值在第12周和第24周分别下降了-85%和-95%。
这些发现证实，navtemadlin诱导的CD34+MF祖细胞凋亡在单药和芦可替尼联合治疗中均可转化为临床结局的改善。优化SVR和TSS至关重要，因为它们与生活质量和总生存期有明确关联。
此外，在BOREAS研究中，navtemadlin治疗组转化为急性髓系白血病（AML）的发生率为1.6%，而BAT组为3.3%，这支持了navtemadlin具有疾病修正作用并可能降低AML进展风险的假设。总之，这些证据支持MDM2抑制剂是治疗MF（涵盖难治/复发和反应欠佳情况）的一种有前景且具有疾病修正作用的新型治疗方法。
2.8. Navtemadlin的安全性与耐受性
在针对芦可替尼反应欠佳的TP53WTMF患者进行的Ib/II期KRT-232-109试验以及III期BOREAS研究中，以推荐II期剂量给药的navtemadlin表现出可控的安全性特征，特别是在采取胃肠道副作用预防措施后。最常见的治疗中出现的不良事件与MDM2抑制的靶点效应一致，包括胃肠道反应（腹泻、恶心、呕吐）和血液学毒性（血小板减少、贫血、中性粒细胞减少）。
2.9. POIESIS研究依据
Navtemadlin和芦可替尼的互补作用机制、已证明的临床前协同作用、单药和附加研究中令人鼓舞的临床疗效和可接受的安全性，以及navtemadlin的疾病修正潜力，共同构成了POIESIS研究的科学和临床依据。
3. POIESIS III期试验设计
POIESIS是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估navtemadlin作为附加疗法联合芦可替尼，治疗对芦可替尼有亚最佳反应的JAK抑制剂初治TP53WT原发性MF、真性红细胞增多症后MF或原发性血小板增多症后MF患者的疗效和安全性。POIESIS具有独特创新的试验设计，通过为那些对芦可替尼表现出亚最佳反应、因此需要额外临床干预的患者保留navtemadlin附加疗法，模拟了真实世界的MF治疗方法。
3.1. 入组标准
进入芦可替尼单药导入期的资格包括：年龄≥18岁、经确诊为PMF、post-PV MF或post-ET MF（根据2022年WHO标准）、根据国际预后评分系统（IPSS）分类为中危或高危MF、美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG-PS）≤2的成人。额外要求包括脾脏体积≥450 cm3；基线时MFSAF v4.0评估的TSS≥10；以及足够的血液学、肝、肾功能。重要的是，参与者必须为JAK抑制剂初治。
芦可替尼导入期的主要排除标准包括：既往暴露于JAK、MDM2、Bcl-xL、BET、PI3K、PIM激酶或XPO1抑制剂，既往p53导向治疗；既往接受过异基因造血干细胞移植或有资格立即进行异基因造血干细胞移植（即，有可用供体且被认为临床适合立即进行移植而不延迟的患者）；以及外周血或骨髓原始细胞计数≥10%。在导入期后达到最佳脾脏或症状反应（即SVR35或TSS50）或对治疗无效（即出现疾病进展）的患者将从研究中退出。
进入随机分期的资格包括：确认的TP53WT状态（通过中心检测）以及对芦可替尼单药治疗的亚最佳反应，定义为在接受芦可替尼治疗18-25周后评估的SVR>0%但<35%且TSS改善>0%但<50%。参与者在评估是否随机分配至附加navtemadlin或安慰剂前，必须已接受稳定剂量的芦可替尼（≥5 mg，每日两次）治疗≥8周。
随机化的主要排除标准包括：芦可替尼治疗期间白细胞计数增加两倍或以上（与导入前基线相比）且随机化前超过50×109/L，以及外周血或骨髓原始细胞计数≥10%。
3.2. 研究设计
POIESIS采用创新、务实且符合临床实践的设计，围绕两个治疗期构建：芦可替尼单药导入期（计划入组600人），随后是对芦可替尼标准治疗反应欠佳的JAK抑制剂初治MF患者进行的随机、安慰剂对照期（计划入组180人）。
在芦可替尼导入期内，合格患者接受芦可替尼治疗≥18但<25周。在随机分组前，必须维持稳定剂量的芦可替尼（≥5 mg，每日两次；由研究者确定）≥8周。稳定剂量定义为在8周的导入期内无需进行剂量调整或中断的剂量。
完成芦可替尼导入期后，经确认TP53WT状态且符合方案定义亚最佳反应的患者，将以双盲方式按2:1随机分配接受附加navtemadlin（第1组，n=120）或附加安慰剂（第2组，n=60）。第1组患者将接受navtemadlin 240 mg每日一次（每28天周期中第1-7天）附加到其正在进行的稳定剂量芦可替尼（≥5 mg，每日两次）上。第2组患者将接受匹配的安慰剂附加到其与第1组相同的稳定剂量芦可替尼上。在主要疗效评估之前，不允许将芦可替尼剂量增加至随机化前稳定剂量之上。分层因素包括随机化时的芦可替尼剂量（<20 mg 每日两次 vs ≥20 mg 每日两次），以及导入期后SVR（<20% vs ≥20%）和TSS改善（<30% vs ≥30%）的幅度。
为保护生存终点（包括无进展生存期[含无白血病生存期]和总生存期，这些是重要的次要终点）的完整性，不允许组间交叉。
3.3. 研究目标与终点
POIESIS研究有两个主要目标。第一，通过评估随机分组后24周时相对于随机化前基线的脾脏体积缩小和症状负担改善，分离出附加navtemadlin在对芦可替尼反应欠佳患者中的临床贡献。第二，通过评估随机分组后24周时，相对于芦可替尼治疗前基线达到既定SVR和
