《Human Vaccines & Immunotherapeutics》：Neonatal intensive care unit admission among infants born full-term to CDC’s COVID-19 Vaccine Pregnancy Registry participants: A matched cohort study
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本综述通过分析美国疾控中心（CDC）的COVID-19疫苗妊娠登记（C19VPR）与妊娠风险评估监测系统（PRAMS）数据，比较了妊娠期接种新冠疫苗的母亲所生足月儿与未接种母亲所生足月儿入住新生儿重症监护室（NICU）的风险。研究发现，接种组NICU入院率（7.7%）显著低于未接种组（11.3%，aIR: 0.81），且敏感性分析（最高aIR: 0.86）也未发现风险增加。该研究为妊娠期新冠疫苗接种不增加足月儿NICU入院风险提供了重要的美国本土队列证据，有助于在临床和公共卫生层面应对疫苗犹豫、提供决策信息。
引言
在COVID-19大流行早期（2020-2021年），妊娠期感染严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）会增加新生儿发病和死亡的风险，包括入住新生儿重症监护室（NICU）和新生儿感染。妊娠期接种疫苗可能在婴儿出生后的最初几个月内为其提供保护。现有研究未发现新冠疫苗接种与自然流产或死产风险增加有关，但关于疫苗接种后胎儿健康的担忧可能加剧疫苗犹豫。
根据美国国家生命统计系统的数据，2016年至2023年间，全美8.7%-9.8%的新生儿曾入住NICU。NICU入院会带来感染风险、侵入性医疗干预、家庭压力增加以及高昂费用等公共卫生影响。虽然此前多项研究和荟萃分析未发现孕妇接种新冠疫苗会增加新生儿NICU入院风险，但很少有研究在美国开展，或专门针对足月儿进行研究。在美国，早产是NICU入院的主要原因之一。通过评估足月儿的NICU入院风险，可以消除早产这一潜在的混杂效应。
美国疾病控制与预防中心（CDC）的COVID-19疫苗妊娠登记处（C19VPR）对妊娠期或孕前接种疫苗后的妊娠和婴儿结局进行了监测。本研究旨在报告C19VPR中婴儿的NICU入院发生率，并将妊娠期接种疫苗女性的足月婴儿与未接种疫苗女性（来自CDC的妊娠风险评估监测系统，即PRAMS）的匹配队列进行比较。
方法
研究设计与数据来源
这是一项匹配队列研究，使用了来自C19VPR和PRAMS的数据。C19VPR的潜在参与者是在2020年12月至2021年6月期间参加CDC的V-safe项目的18岁以上女性。PRAMS是一个基于州的横断面监测系统，用于监测孕产妇和儿童健康。为了确定一个妊娠期未接种新冠疫苗的PRAMS参与者（年龄≥18岁）队列，本研究使用了2019、2020和2021年的数据。PRAMS参与者报告NICU入院（"您的宝宝出生后，是否被送入了重症监护室（NICU）？"）的数据可用。
研究队列与分析
完整的C19VPR队列包括报告了23,628名胎儿或婴儿信息的23,249名参与者。我们排除了非活产、早产儿以及"您的宝宝是否曾入住新生儿重症监护室？"问题回答缺失的婴儿，最终得到19,544名足月活产婴儿。
由于参与者报告的NICU入院问题仅在六个州实施，为了进行初步分析，我们将C19VPR队列限制在NICU入院率与这六个州（基于2016-2023年国家卫生统计中心数据，范围为10.0%至14.2%）相似的州的参与者。我们根据产妇年龄组（<30、30-39、≥40岁）以及种族和民族（非西班牙裔黑人、非西班牙裔白人、西班牙裔、非西班牙裔亚裔、非西班牙裔其他）对C19VPR和PRAMS参与者的婴儿进行匹配。主要分析包含5,487对匹配样本。
为了进行更直接的比较，我们进行了一项基于州的敏感性分析，将C19VPR队列限制在PRAMS中询问NICU入院情况的六个州出生的婴儿。计算描述性统计量，并使用泊松回归模型（考虑匹配对作为聚类）来估计C19VPR婴儿与PRAMS婴儿相比NICU入院的粗发病率和调整后发病率比（aIR）及其95%置信区间。
结果
在拥有潜在NICU入院信息、母亲参与C19VPR的足月婴儿（n=19,544）中，大多数婴儿的母亲接种了辉瑞-BioNTech（59.1%）或Moderna（38.2%）的COVID-19疫苗。绝大多数（97.1%）参与者的"符合登记条件的疫苗"是她们接种的第一剂新冠疫苗。约三分之一的婴儿母亲在末次月经前30天内（8.5%）或妊娠早期（25.8%）接种了符合登记条件的疫苗。大多数婴儿的母亲年龄在30-39岁（78.2%），是非西班牙裔白人（80.0%），居住在城市地区（93.6%），并且有过既往妊娠史（58.5%）。很高比例的婴儿母亲是医护人员（42.5%）。大多数是单胎妊娠（98.4%）。大多数婴儿是阴道分娩（70.8%），孕周在39-40周（64.1%）。
在足月C19VPR婴儿中，报告了1,360例（7.0%）NICU入院。新冠疫苗制造商、接种时间（相对于孕期的时期）以及种族和民族群体与NICU入院无关。NICU入院与分娩时产妇年龄显著相关；30-39岁的参与者报告NICU入院的比例（6.7%）低于年轻（7.5%）和年长（9.0%）的参与者。报告NICU入院的参与者肥胖（9.2% vs 6.4%）、高血压（10.8% vs 6.3%）和糖尿病（9.1% vs 6.7%）的患病率更高。初产（8.7% vs 5.7%）、多胎妊娠（11.3% vs 6.9%）和剖宫产（11.2% vs 5.2%）与NICU入院相关。早期足月（37-38周，10.1%）和晚期或过期产（≥41周，7.7%）婴儿的NICU发生率高于足月（39-40周，5.4%）婴儿。男性入住NICU的比例高于女性（8.9% vs 5.8%）。
匹配的C19VPR婴儿的NICU入院发生率高于未匹配的婴儿（7.7% vs 6.7%）。匹配的C19VPR婴儿的母亲更有可能接种了Moderna疫苗（40.5% vs 37.2%）。与C19VPR参与者相比，更多的PRAMS参与者患有肥胖、高血压和糖尿病，居住在城市的PRAMS参与者更少，且未生育过的参与者更少。与C19VPR参与者相比，更多的PRAMS参与者报告了已知的妊娠期SARS-CoV-2感染。C19VPR中早期足月和晚期或过期产婴儿更多。PRAMS中出生体重<2,500克或≥4,000克的婴儿更多。在胎数和婴儿性别方面没有显著差异。在分娩方式上，C19VPR和PRAMS参与者之间没有发现差异。
在调整混杂因素后，C19VPR婴儿参与者报告的NICU入院率低于PRAMS婴儿（7.7% vs 11.3%，aIR：0.81，95% CI：0.65，0.99）。在基于州的敏感性分析中，以及假设所有妊娠期COVID-19疾病状况未知的女性确实患有COVID-19的分析中，结果是一致的。敏感性分析中调整后的最高点估计值为0.86（95% CI：0.67，1.11）。
我们获取了报告NICU入院的婴儿便利样本（n=148）的病历记录。在这148名婴儿中，85.1%（95% CI：79.4%，90.9%）的婴儿在病历审查后确认了NICU入院，这表明参与者报告对病历记录的阳性预测值相对较高。
讨论
这项匹配队列研究评估了妊娠期接种新冠疫苗女性的婴儿NICU入院作为潜在担忧的问题。妊娠期接种新冠疫苗的参与者（C19VPR）所生婴儿与未接种疫苗的PRAMS参与者所生婴儿的NICU入院率相似。在按出生州匹配婴儿对的敏感性分析中，我们采用逐步回归法检查了混杂变量，并使用最简约的模型。尽管该模型调整的变量与主要分析不同，但主要分析和敏感性分析的结果相似。在假设妊娠期COVID-19疾病状态未知的女性确实患有COVID-19的模型中，结果也相似。在任何分析中均未发现妊娠期新冠疫苗接种与NICU入院之间存在关联的证据。
我们的研究结果以两种方式增加了现有证据。首先，我们发现母亲接种了新冠疫苗的足月出生婴儿的NICU发生率没有增加的证据。先前的研究包括了早产儿，但很少有研究针对与NICU入院相关的婴儿出生体重或分娩孕周进行调整。其次，我们的研究提供了美国本土关于母体接种疫苗后NICU入院的数据。先前的研究在其他国家进行。NICU入院存在显著的地区差异，特别是对于孕周≥37周出生的婴儿，因为重症监护的临床指南和方案以及重症监护的可用性（如床位、新生儿专家数量、过渡育儿室的存在）在地理上有所不同。
之前的数据表明，与病历记录相比，PRAMS中存在NICU入院的过度报告，阳性预测值为74.6%，低于在C19VPR队列中观察到的85%。虽然我们评估了148名C19VPR参与者的阳性预测值，但本研究没有PRAMS参与者的病历记录。近43%的C19VPR参与者自我认定为医护人员，高于一般人群。参与者对NICU入院的报告可能因其对医疗保健的知识和经验而异。对NICU护理的接受、转入NICU进行短期观察，或入住特殊护理育婴室，都可能被不准确地认为是NICU入院。参与者职业的差异可能导致阳性预测值的差异，这可能使我们的结果偏离无效值。
本报告有几个优势，包括纳入了母亲在孕前期（末次月经前30天内）和妊娠早期接种疫苗的婴儿，而许多其他研究没有纳入，或者只有很少比例的母亲在妊娠早期接种疫苗的婴儿。我们能够评估NICU入院与相对于孕期的疫苗接种时机之间的关联。我们通过两个重要的潜在混杂因素（种族/民族和年龄）匹配参与者，提高了C19VPR和PRAMS队列之间的可比性。我们记录了参与者报告与病历数据在NICU入院方面良好的阳性预测价值。
本报告也有几个局限性。C19VPR没有未接种疫苗的组别；因此，我们使用了来自PRAMS的未接种疫苗队列。C19VPR和PRAMS参与者可能因几个原因无法直接比较。首先，C19VPR是早期COVID-19疫苗接种者的便利样本，存在选择偏倚。其次，尽管PRAMS采用随机抽样策略，但各州可能对某些特征（如早产）进行过度抽样，这可能导致与全国代表性样本相比NICU入院率更高。第三，PRAMS队列仅包括来自六个州的参与者，而C19VPR参与者主要居住在美国东南部。第四，PRAMS婴儿出生于2019-2022年，而所有C19VPR婴儿均出生于2020年12月之后。尽管我们调整了出生年份，但COVID-19大流行期间新生儿护理实践的变化可能影响本研究中观察到的NICU入院差异。C19VPR和PRAMS参与者的数据收集方式也不同。由于C19VPR队列相对同质，我们仅能将45%的C19VPR参与者与PRAMS参与者匹配。然而，匹配和未匹配的C19VPR婴儿的NICU入院发生率没有显著差异。我们无法评估出生后NICU入院的时间、NICU住院时间以及入院原因，因为这些变量未在PRAMS中收集。最后，我们无法调整一些潜在的混杂因素，如某些孕产妇慢性疾病、社会经济状况（如保险、产前护理的充分性）和宫内物质暴露。
结论
我们的报告没有发现，与未接种疫苗的母亲（PRAMS）相比，母亲在孕前或妊娠期间接种了新冠疫苗（C19VPR）的足月婴儿NICU入院风险增加的证据。我们的研究结果与其他评估母亲接种新冠疫苗的婴儿NICU入院情况的研究结果一致，并为证明妊娠期接种新冠疫苗不会增加NICU入院风险的证据提供了支持。
