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本综述首次揭示了母体感染慢性消耗病(CWD)对白尾鹿胎儿神经发育的跨代负面影响。研究通过多变量多层贝叶斯Gamma回归分析发现，感染CWD的母鹿其胎儿的头骨尺寸显著减小，这暗示了胎儿脑发育受阻。这一发现不仅拓展了我们对朊病毒病（TSE）致病机制的理解，提示其影响可能超越个体、延伸至子代，也为评估此类疾病对野生动物种群的长期生存力影响提供了关键证据。
引言
慢性消耗病(CWD)是一种影响鹿科动物(Cervidae)的致命性神经退行性朊病毒病，由正常的细胞朊蛋白错误折叠为无功能的聚集体引发。其潜伏期通常为1-2年，临床症状包括消瘦、行为改变和协调能力丧失，这些均源于大脑中渐进性的蛋白聚集导致的海绵状外观和严重认知衰退。CWD朊病毒主要在中枢神经和淋巴组织中复制，并已在血液、唾液、尿液、粪便及生殖组织中被检出，这种广泛的嗜组织性促进了其通过直接接触或污染环境（土壤、植物、水源）的传播。此外，已有研究证实了病毒可经胎盘从母体垂直传播给子代，这引发了对母体CWD感染如何影响胎儿发育的探讨。先前一项研究发现，在妊娠中期，临床前CWD阳性母白尾鹿的胎儿体重比阴性母鹿的胎儿轻1%，尽管差异微小，但较低的出生体重与较高的死亡风险和成年后较低的繁殖成功率相关。母体年龄和体型是决定后代健康与大小的关键因素，因此，这种传播与胎儿生长受限的循环效应在种群层面可能导致代际适合度下降。
头颅大小（进而脑大小）是CWD可能影响的胎儿生长的一个方面。胎儿脑的生长始于神经管形成后，头骨最初是围绕大脑的一层柔性软骨。随着胎儿大脑增大，头骨随之扩张，新软骨在通常称为“骨缝”的区域生成，而远离骨缝的软骨则在生物力学压力和细胞信号共同作用下转化为骨骼。因此，头部的形状和大小直接反映了大脑的尺寸，这意味着较小的头部容纳着较小的大脑。对人类的研究已观察到较小的头围和较低的总体重与认知损伤相关。因此，大脑生长受限引发了对其存活、行为和繁殖成功的担忧。
本研究旨在确定母体CWD感染是否会改变野生白尾鹿胎儿的头部尺寸（作为脑大小的反映）。研究通过多变量、多层贝叶斯Gamma回归模型，分析了来自美国伊利诺伊州北部的49头CWD阳性母鹿（88个胎儿）和1368头CWD阴性母鹿（2546个胎儿）的数据。检验了三个头部维度：(1)鼻枕长度，(2)额枕长度，和(3)顶颌周长。研究假设CWD阳性母鹿的胎儿头部尺寸会小于CWD阴性母鹿的胎儿。
研究区域与方法
本研究数据来自美国伊利诺伊州自然资源部(IDNR)在其持续的CWD管理工作中捕杀的野生白尾鹿。数据集包括了2018至2024财年(FY)期间，来自伊利诺伊州北部18个县239个镇区-范围-地块(TRS)的样本。捕杀发生在每年1月至3月，这意味着这些胎儿处于妊娠中期。三个胎儿头部测量维度为：额枕长度(FO)、鼻枕长度(NO)和顶颌周长(CJ)。
研究采用了多变量多层贝叶斯Gamma回归进行分析。由于模型协变量和交互项高度相关，为避免回归系数不稳定，首先通过主成分分析(PCA)将这些变量的信息提炼为一组不相关的主成分。除母体CWD感染状态（兴趣变量）外，所有其他项均纳入PCA。通过碎石图确定保留方差>1的显著主成分作为回归协变量。分析确定了前三个主成分(PC1-PC3)为显著成分。PC1（负载了胎儿体重、体长等）被解释为代表胎儿“体型小”的程度；PC2（负载了母体年龄、体重等）代表母体繁殖成熟度；PC3可能描述了子宫内或外部环境的某些方面。
为确定合适的分层水平，计算了四个潜在分组（唯一母鹿标识Doe_ID、TRS、县、财年）的组内相关系数(ICC)。结果显示，母鹿标识(Doe_ID)的ICC值很高（三个头围测量值ICC在0.808-0.843之间），表明同窝胎儿头围测量值高度相关，而其他三个层次解释的变异极少。因此，后续回归模型中仅将母鹿标识作为随机效应纳入。
结果
多变量多层贝叶斯Gamma回归分析发现，母体感染CWD显著降低了本研究考察的所有三个胎儿头部维度。具体而言，与CWD阴性母鹿的胎儿相比，CWD阳性母鹿胎儿的鼻枕长度和顶颌周长均减小了6.76%，额枕长度减小了11.31%。
在所有显著协变量中，对胎儿头部尺寸影响最大的是PC1（代表胎儿体型小），与所有三个头部测量值均呈负相关，这准确地反映了胎儿生长的一般比例性。PC2（母体繁殖成熟度）是第三重要的变量，与胎儿头部尺寸呈正相关，表明更成熟的母鹿有更大的后代。在影响胎儿头部尺寸的因素中，母体CWD感染的重要性排名第二，其影响力超过了母体繁殖成熟度（年龄、体重）或环境因素（PC3）。这意味着CWD感染是比母体年龄或体重更强的胎儿头部尺寸决定因素。所有三个头部测量值均显著、负相关且数值接近，这表明CWD影响的是一种整体性限制大脑尺寸的机制，而非仅针对大脑特定区域。
讨论
本研究首次证明了母体朊病毒感染对胎儿脑发育存在负面影响。鉴于胎儿发育期间脑组织量决定了颅骨大小，可以推断CWD在某种程度上损害了白尾鹿的脑发育。需要强调的是，由于回归模型中包含了胎儿体重和体长，这种脑尺寸的减小已经考虑了身体和头部尺寸之间的关系，即CWD阳性母鹿胎儿的脑部小于其体型预期应有的脑部大小。
研究提出了四种假设来解释母体CWD感染如何导致胎儿头部尺寸减小。第一，营养限制：可能是由神经炎症引起，或是由于在CWD感染动物中观察到的肠道微生物组改变导致吸收必需营养素的能力下降所致。即使母体体重在模型中已被控制，但感染可能在出现身体消瘦之前就引发了营养缺乏。第二，神经炎症：受感染母鹿神经退行性病变引发的炎症给发育中的胎儿造成了生理应激。朊病毒病通过积累细胞毒性聚集体和增加促炎性小胶质细胞及星形胶质细胞的产生来诱导炎症。人类研究已观察到经历神经炎症的母亲，其胎儿神经发育受损。第三，垂直传播的致病朊病毒直接干扰脑发育。正常朊蛋白在体内作用尚未完全明了，但已知它是一种在神经系统组织中含量最丰富的细胞表面蛋白，在胚胎植入后不久即有表达，并贯穿整个胎儿发育过程，可能在早期干细胞分化、细胞粘附以及神经元、星形胶质细胞和胶质细胞的形成中发挥作用。致病朊病毒可能通过母胎界面使胎儿更易感染。需注意，本研究中的胎儿自身未进行CWD检测。第四，胎儿接触的致病朊病毒水平过低不足以引起感染，但足以通过减缓关键细胞和结构的形成来阻碍正常发育。
影响与意义
在个体层面，较小的头部意味着较小的大脑，这可能加剧与CWD相关的症状，如认知能力下降。对小鼠的研究也表明，较小的大脑可能导致更快的死亡，因为更少的组织意味着可供错误折叠的正常朊蛋白更少。因此，这些影响使个体面临更短暂和更艰难的生命历程。
在种群层面，随着感染动物数量的增加，CWD威胁着鹿群长期适合度的下降。鹿作为大型哺乳动物具有强大的繁殖能力，每年产仔数1-5只（中位数=2），且研究未发现CWD感染与受孕率降低相关。这使得繁殖成为一系列在交配季节传播疾病、随后在妊娠期和生命早期在母体和后代间传播的事件。当考虑到通过污染环境的间接传播作用时，种群影响呈指数级恶化，而环境中的累积污染随着CWD感染动物在景观中数量的增加而加剧。这与统计模型的预测一致，CWD负担的增加可能导致种群数量下降直至崩溃。这些影响的严重性凸显了伊利诺伊州自然资源部、猎人和土地所有者在CWD疫区积极管理、以中断传播周期、减缓地理扩散和降低流行率的重要性。
研究的局限性
本研究主要有三方面局限性。最大的局限在于，胎儿脑大小是通过头骨尺寸来近似的，而非直接测量，因为组织在取出后会完全失去结构完整性。另一个局限是，本研究检查的胎儿处于妊娠中期，虽然研究结果可用于推测发育后期的效应，但该数据集未覆盖整个妊娠期，因此观察到的关系可能随着胎儿继续生长而变化。最后，本研究的评估种群局限于伊利诺伊州北部，因此将这些发现外推到不同种群（尤其是不同鹿科物种）的能力尚属未知。尽管如此，这项研究确立了在鹿科动物及其他受朊病毒病影响的物种中进一步研究此课题的必要性。
