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本综述系统阐述了长链非编码RNA(LncRNAs)在阿尔茨海默病(AD)核心病理——β淀粉样蛋白(Aβ)沉积中的关键作用。文章详细梳理了LncRNAs通过充当竞争性内源RNA(ceRNA)、天然反义转录本(NATs)及与组蛋白修饰酶和Aβ代谢相关酶互作等多重机制，调控Aβ生成、聚集与清除的复杂网络。综述不仅为理解AD发病机制提供了新视角，也凸显了LncRNAs作为潜在AD生物标志物和治疗靶点的巨大潜力，为未来开发新型干预策略指明了方向。
LncRNAs在阿尔茨海默病Aβ沉积中的关键角色
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种典型的神经退行性疾病，其特征性病理变化之一是β淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)斑块在大脑中的异常沉积。Aβ由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)经β-和γ-分泌酶顺序切割产生，其产生与清除之间的失衡导致Aβ积聚，并通过诱导氧化应激、炎症反应等机制引发神经元损伤。长链非编码RNA(long non-coding RNAs, LncRNAs)是一类长度超过200个核苷酸、通常不编码蛋白质的RNA分子，广泛参与基因表达调控、染色质重塑、细胞周期控制等过程。越来越多的证据表明，LncRNAs在大脑发育、神经元功能维持中扮演关键角色，尤其在通过影响Aβ沉积来调控AD进程方面作用显著。
1. LncRNAs作为竞争性内源RNA(ceRNA)调控Aβ沉积
竞争性内源RNA(competitive endogenous RNAs, ceRNA)假说指出，细胞内某些非编码RNA（如LncRNAs）和信使RNA(mRNA)共享相同的微小RNA(microRNA, miRNA)结合位点，从而形成相互竞争关系，调节彼此的表达水平。LncRNAs可以通过“海绵”吸附作用，竞争性结合miRNA，解除miRNA对其靶mRNA的抑制作用，从而影响下游通路。
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NEAT1：核旁斑组装转录本1(NEAT1)在AD中扮演复杂角色。早期研究显示NEAT1对神经元有保护作用，但其在疾病后期的上调则会通过海绵吸附miR-124，导致β-分泌酶1(BACE1)表达增加，从而加剧Aβ产生。NEAT1还能通过调节miR-27a-3p、miR-146a等不同miRNA轴，影响神经炎症反应和细胞骨架稳定性。靶向NEAT1的药物（如丹参酮IIA、三七）显示出通过调控相关轴（如NEAT1/miR-291a-3p/Rab22a）改善Aβ聚集和认知功能的潜力。
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XIST：X失活特异转录本(XIST)通过直接结合miR-124，解除了miR-124对BACE1的抑制，从而上调BACE1表达，促进Aβ生成。实验证实，共转染miR-124可以逆转因敲低XIST引起的BACE1和Aβ水平下降。
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MALAT1：转移相关肺腺癌转录本1(MALAT1)通过响应并调节miR-200a、-26a、-26b，影响受体酪氨酸激酶Ephrin A型受体2(EPHA2)及其下游效应分子的表达，从而赋予细胞抵抗Aβ毒性的能力。
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BACE1-AS：BACE1反义RNA(BACE1-AS)通过与miR-214-3p结合，间接抑制自噬相关蛋白5(ATG5)的表达，导致自噬受阻和Aβ沉积过多。沉默BACE1-AS可通过miR-214-3p/ATG5轴减轻神经元损伤。药物如β-细辛醚可通过抑制BACE1-AS来促进自噬、缓解Aβ沉积。
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其他ceRNA：如RPPH1通过吸附miR-330-5p或miR-122影响细胞分裂周期蛋白42(CDC42)或Wnt/β-连环蛋白信号通路；LINC01311通过海绵吸附miR-146a-5p促进Aβ积累；SOX21-AS1通过吸附miR-107加重损伤；NORAD通过吸附miR-26b-5p上调膜金属内肽酶(MME)，增强Aβ降解能力。
2. LncRNAs作为天然反义转录本(NATs)影响Aβ积累
天然反义转录本(natural antisense transcripts, NATs)是从编码基因互补链转录而来的RNA，可通过多种机制调控正义链基因的表达。在AD中，一些反义LncRNAs通过影响Aβ清除相关基因参与病理过程。
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BACE1-AS：作为BACE1基因的反义转录本，BACE1-AS能与BACE1的mRNA结合，增强其稳定性，从而促进BACE1表达和Aβ生成。沉默BACE1-AS可延缓APP淀粉样斑块的形成。
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LRP1-AS：低密度脂蛋白受体相关蛋白1反义RNA(LRP1-AS)是LRP1的NATs。它能与高迁移率族蛋白B2(HMGB2)相互作用，抑制固醇调节元件结合蛋白1a(Srebp1a)依赖的LRP1转录，从而破坏由LRP1介导的Aβ清除。同时，LRP1-AS还能促进APP内化，增加Aβ产量，最终导致显著的细胞毒性。
3. LncRNAs通过与组蛋白修饰酶互作影响Aβ积累
LncRNAs能够招募或与组蛋白修饰酶相互作用，通过表观遗传学方式调控与Aβ内吞和自噬相关基因的表达，从而影响Aβ的清除。
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NEAT1：在AD早期，NEAT1水平下降，导致细胞内琥珀酰辅酶A浓度升高，进而影响组蛋白H3第27位赖氨酸(H3K27)的琥珀酰化和乙酰化。NEAT1与E1A结合蛋白p300/CREB结合蛋白(P300/CBP)的互作，抑制了内吞相关基因(CAV2, TGFB2, TGFBR1)的转录活性，阻碍了胶质细胞通过内吞途径清除Aβ的能力。
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EPB41L4A-AS1：该LncRNA通过调节组蛋白乙酰转移酶GCN5L2的表达，影响自噬相关基因转录起始位点附近的组蛋白乙酰化、巴豆酰化和乳酸化修饰，从而改变基因表达，阻碍Aβ清除。
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XIST：XIST能招募zeste同源物2增强子(EZH2)，介导脑啡肽酶(NEP)启动子区域H3K27三甲基化(H3K27me3)的富集，从而表观遗传学地抑制NEP表达，影响Aβ降解并加剧神经元炎症和损伤。
4. LncRNAs通过与Aβ代谢相关酶反应影响Aβ积累
一些LncRNAs直接与参与Aβ生成或清除的关键酶相互作用，调节其活性或表达。
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51A：该LncRNA的表达影响分拣蛋白相关受体1(SORL1)的可变剪接，使其从主要的长蛋白变体A转向其他剪接形式。在AD患者大脑中，51A表达上调，驱动SORL1的剪接转变，导致APP加工异常和Aβ产量增加。
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BC200：脑细胞质200 RNA(BC200)在AD患者血浆中水平显著升高。BC200通过靶向BACE1，其过表达导致BACE1水平增加，Aβ肽积累并促进神经元死亡。敲低BC200则可显著抑制BACE1表达，改善细胞活力。BC200还通过PI3K/AKT通路参与调节神经元凋亡和神经炎症。
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MIR600HG：该LncRNA直接响应泛素连接酶NEDD4L，促进PTEN诱导假定激酶1(PINK1)的泛素化和降解，导致Aβ产量增加并抑制细胞色素C氧化酶活性，从而损害线粒体功能并降低细胞活力。腺相关病毒介导的短发夹RNA(AAV-shMIR600HG)可恢复细胞色素C氧化酶活性并抑制Aβ产生。
5. LncRNAs通过影响小胶质细胞调控Aβ沉积
小胶质细胞是中枢神经系统主要的免疫细胞，在AD神经炎症中起核心作用。LncRNAs可调节小胶质细胞的功能状态，影响Aβ沉积环境。
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RP11?543N12.1：在神经元与小胶质细胞共培养模型中，Aβ诱导RP11-543N12.1上调，其通过海绵吸附miR-324-3p，促进神经元凋亡和小胶质细胞的炎症反应，加剧神经炎症。
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XIST：在AD模型小鼠和Aβ处理的BV2小胶质细胞中，XIST表达上调。沉默XIST可改善小鼠记忆，降低海马Aβ水平，抑制小胶质细胞活化及其向促炎的M1型极化，并促进其向抗炎的M2型极化。XIST通过miR-107/PI3K/Akt轴参与调节小胶质细胞的极化。
6. LncRNAs通过其他机制调节Aβ积累
除了上述主要途径，LncRNAs还通过其他多样化的机制参与AD病理。
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17A：在AD患者脑组织中过表达。17A诱导产生一种特定的γ-氨基丁酸B型受体亚基2(GABAB2)剪接变体，抑制细胞内cAMP积累，减弱GABAB2信号传导，这可能与学习和记忆缺陷有关。过表达17A还会增加Aβ肽的产生和Aβx-42/Aβx-40的比例，并抑制自噬和神经突生长。
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MEG3：在AD小鼠海马体中显著下调。MEG3下调与PI3K/Akt信号通路激活、Aβ水平升高、星形胶质细胞活化以及促炎细胞因子（如IL-1β, IL-6, TNF-α）水平升高相关，加剧炎症损伤和神经元凋亡，损害空间学习和记忆能力。
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BC1：在AD小鼠大脑中表达增加。BC1通过与脆性X智力低下蛋白(FMRP)相互作用，促进APP mRNA的翻译，导致Aβ肽产量和积累增加。敲低BC1或阻断BC1与FMRP的相互作用，可显著减少大脑中Aβ肽的积聚，并改善AD小鼠的认知功能。
7. 总结与展望
LncRNAs通过ceRNA、NATs、表观遗传调控、直接互作等多种机制，在AD的核心病理事件——Aβ沉积的调控网络中发挥了至关重要的作用。它们影响了Aβ的生成、聚集、清除以及相关的神经炎症和神经元损伤过程。这使LncRNAs成为极具潜力的AD生物标志物和新型治疗靶点。然而，将LncRNAs的研究转化为临床治疗仍面临巨大挑战，包括LncRNAs与邻近基因相互作用的复杂性、转录本结构的多样性以及体内外模型差异带来的验证困难。未来研究需要更精确地量化LncRNAs与miRNA的相互作用参数，并在更接近体内的模型中进行验证，以推动靶向LncRNAs的AD治疗策略从概念走向现实。
