《Frontiers in Immunology》：Integrating chronic inflammation and hypoxia: the potential role of HIF-1α in tumor behavior and therapy response in high-grade serous ovarian cancer
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本文通过一项回顾性研究，深入探讨了缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）多组织与体液空间分布、与慢性炎症的相关性及其对化疗反应和疾病进展的影响。研究揭示了HIF-1α表达的解剖学异质性（特别是网膜与腹膜中较高）、体液浓度与化疗反应不佳（CRS1）相关、基线水平高与血沉（ESR）升高和更短的无进展生存期（PFS）趋势关联，表明缺氧-炎症的交互作用可能构成HGSOC化疗抵抗与疾病进展的微环境基础，为靶向该轴的治疗策略提供了科学依据。
1 引言
高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是最常见且致命的卵巢上皮癌亚型，其晚期诊断和化疗抵抗是临床主要挑战。慢性炎症与肿瘤微环境中的缺氧，是驱动癌症进展、免疫失调和化疗抵抗的关键因素。缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）是连接缺氧与慢性炎症信号的核心媒介，在低氧条件下稳定，驱动局部和全身免疫反应、代谢适应和肿瘤细胞存活。然而，HIF-1α在HGSOC主要解剖和体液腔室（如卵巢、网膜、腹膜、腹水、血浆）中的空间分布，及其与全身性炎症激活、化疗反应和预后的关系，尚不明确。本研究旨在通过多腔室分析，阐明HIF-1α如何促进HGSOC中慢性和治疗抵抗性肿瘤微环境。
2 材料与方法
本研究是一项回顾性队列研究，纳入2011年3月至2025年10月在卢布尔雅那大学医学中心妇科诊断为晚期（FIGO III或IV期）原发性HGSOC的患者。所有患者均接受新辅助化疗（NACT），随后进行间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）。在初次手术（PS）时收集卵巢和腹膜组织、血浆及腹水样本，在IDS时收集网膜、腹膜组织和血浆样本。通过酶联免疫吸附试验（ELISA）定量腹水和血浆中的HIF-1α蛋白浓度，通过实时定量聚合酶链反应（qPCR）检测组织中的HIF-1α mRNA表达。统计分析评估了HIF-1α与炎症标志物[血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）]、化疗反应评分（CRS）、CA-125消除率常数K（KELIM）、无铂间期（PFI）和无进展生存期（PFS）之间的关联。
3 结果
3.1 研究及患者特征
研究共纳入28名患者，中位随访时间32.5个月。截至分析时，18名患者死亡，6名患者无疾病进展。患者基线特征、HIF-1α表达水平及临床指标总结于表1。
3.2 不同组织中的HIF-1α mRNA表达
HIF-1α mRNA表达存在解剖部位差异。与卵巢组织相比，网膜组织的平均mRNA表达显著更高（0.0134 ± 0.007 vs 0.0055 ± 0.006; p = 0.000233），85%的患者在网膜中表现出更高的HIF-1α水平。腹膜组织在PS和IDS之间的平均HIF-1α mRNA表达无显著变化。在PS时，腹膜组织的HIF-1α mRNA表达也显著高于卵巢组织。
3.3 腹水与血浆中的HIF-1α浓度
PS时腹水中的平均HIF-1α浓度（443.92 ± 443.43 pg/ml）显著低于PS时血浆（1046.59 ± 763.36 pg/ml）和IDS时血浆（1013.22 ± 694.98 pg/ml）中的浓度。NACT前后，血浆HIF-1α浓度无显著变化。相关性分析显示，PS时腹水与血浆HIF-1α浓度呈显著正相关。
3.4 HIF-1α与全身炎症、BRCA突变状态及化疗反应的联系
基线ESR升高（>30 mm/h）的患者，其腹水和血浆中的HIF-1α浓度均显著更高30 mm/hr), both showing significant p-values. Panels C and D compare by CRS (minimal, partial, complete response), showing significant differences between groups. Color coding identifies response groups.">。ESR与BRCA突变状态呈正相关。CRP水平在NACT后显著下降，且与HIF-1α无显著关联。在化疗反应方面，PS时腹水和血浆中较高的HIF-1α浓度与较差的化疗反应（CRS1）相关。CRS3（完全/显著反应）组的HIF-1α浓度显著低于CRS1和CRS2组。
3.5 HIF-1α与PFI和PFS的关联
以30个月为PFS阈值进行分层分析发现，PFS ≤ 30个月的患者，其PS时腹膜HIF-1α mRNA表达显著更高（p = 0.038）。Kaplan-Meier分析显示，腹膜HIF-1α高表达组PFS更短（p=0.048）。Cox回归显示，高腹膜HIF-1α表达与早期进展风险增加存在趋势（HR = 2.73, p = 0.0569）。对于PFI，腹膜HIF-1α高表达也显示出与更短PFI相关的趋势，但未达统计学显著性。PS时血浆HIF-1α浓度与PFI呈负相关。
4 讨论
本研究揭示了HIF-1α在HGSOC中的空间异质性。网膜和腹膜作为富含免疫细胞的“生态位”，其HIF-1α表达持续较高，且腹膜表达在化疗后保持稳定，提示存在化疗抵抗的缺氧炎症微环境。腹水与血浆HIF-1α浓度的显著差异及相互关联，暗示了局部缺氧信号向全身的“溢出”效应。HIF-1α与ESR（而非CRP）的关联，凸显了其与慢性、持续性炎症的紧密联系，这可能构成了驱动疾病的核心背景。更重要的是，体液（而非组织）中高HIF-1α与不良化疗反应相关，而腹膜高HIF-1α则与更短PFS的趋势相关，共同指向HIF-1α作为缺氧-炎症串扰的关键分子，在促进化疗抵抗和疾病进展中扮演了重要角色。这些发现为理解HGSOC的顽固性提供了新视角，即将缺氧与慢性炎症视为一个协同的整体，而HIF-1α是其交汇点。
5 本研究的局限性与优势
局限性包括回顾性单中心设计、样本量较小、缺乏多变量分析校正以及分析的探索性性质。优势在于其创新的多腔室整合设计，在同一患者的组织、腹水和血浆中于NACT前后配对采样，并结合了炎症标志物、化疗反应和生存结局的多维数据，为HIF-1α在HGSOC中的角色提供了前所未有的全面视图。
6 结论
本研究结果表明，由HIF-1α所反映的缺氧驱动的炎症信号，是HGSOC中持续存在的生物学特征。网膜和腹膜是关键的生化和免疫代谢生态位。当前的化疗未能消除这种缺氧-炎症微环境，其稳定性可能助长了化疗抵抗和不良预后。因此，靶向这一持续的腹膜缺氧-炎症轴，或许是未来改善HGSOC治疗策略的一个有前景的新方向，但需要在更大规模的独立队列中进行验证。
