《Frontiers in Endocrinology》：The association between family history of hypertension and diabetic kidney disease in patients with diabetes: a cross-sectional study
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本研究通过横断面设计和倾向评分匹配（PSM）方法，在2型糖尿病（T2D）患者中探讨了家族性高血压病史（HH）与糖尿病肾脏疾病（DKD）患病率间的关联。研究结果提示，HH是T2D患者发生DKD的独立危险因素，强调了在临床风险评估和早期筛查中系统收集患者家族史信息的重要性。
背景
糖尿病肾脏疾病（DKD）是全球终末期肾病（ESRD）的主要病因，并表现出强烈的家族聚集性。尽管糖尿病家族史是DKD的明确风险因素，但越来越多的证据表明，高血压家族史（HH）可独立增加DKD风险，并将其纳入预测模型可改善风险分层。其机制可能涉及遗传性高血压易感性、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活、氧化应激（如活性氧物种ROS产生）及转化生长因子-β（TGF-β）激活等，共同导致足细胞丢失、系膜扩张和肾小管间质纤维化。因此，本研究旨在评估临床诊断为2型糖尿病（T2D）的个体中，家族性高血压病史与更高DKD患病率之间的关联。
材料与方法
本研究是一项横断面研究，受试者为2024年1月至2025年1月在河北省石家庄市第二医院内分泌科接受治疗的2519名患者。研究最终分析了1612名符合T2D诊断标准的个体，其中1419人无HH，193人有HH。
DKD的诊断依据持续性异常证据，满足以下任一标准：持续性白蛋白尿（≥2次尿白蛋白/肌酐比值UACR测量值≥30 mg/g，间隔至少3个月）、进行性估算肾小球滤过率（eGFR）下降（eGFR <60 mL/min/1.73 m2）或有“DKD”的临床诊断记录。HH定义为二元变量：若报告父母或兄弟姐妹中至少一人被医生诊断为高血压，则记为“是”。
为减少混杂偏倚，研究采用倾向评分匹配（PSM）在1:1最近邻匹配后，形成了各193名患者的比较组。使用标准化均数差（SMD）评估匹配前后协变量平衡情况，SMD<0.1视为平衡良好。匹配后，除糖化血红蛋白（HbA1c）和eGFR外，其余协变量SMD均低于0.1。
为评估结果稳健性，还进行了多变量逻辑回归、多重插补后PSM、E值分析等多种敏感性分析。
结果
在全部1612名患者中，有HH者占11.97%，DKD患病率为14.7%。匹配前，有HH的患者更年轻、eGFR更高，且DKD患病率显著更高（24.9% vs. 13.3%, P<0.001）。PSM后，两组各193名患者。匹配后分析显示，HH与DKD显著相关，比值比（OR）为2.57（95% CI: 1.48–4.46, P=0.001）。使用治疗逆概率加权（IPTW，OR=2.18）、标准化死亡比加权（SMRW，OR=2.10）等其他加权方法也得到了一致的结果。双重稳健分析（IPTW结合对HbA1c和eGFR校正的结果回归）得出调整后OR为2.66（95% CI: 1.49–4.73, P=0.001）。
敏感性分析支持了主要发现的稳健性。在完全未匹配数据中进行多变量回归，即使在调整了人口统计学、生活方式和代谢参数（包括HbA1c、eGFR和糖尿病病程）后，HH与DKD的关联仍然显著（调整后OR=2.3, 95% CI: 1.56–3.40, P<0.001）。E值分析表明，要完全解释所观察到的关联，需要一个与暴露和结局风险比（RR）至少为4.03的未测量混杂因素。
讨论
本研究是为数不多分析HH与DKD关系的研究之一。在通过PSM平衡了大量混杂因素后，发现家族性高血压病史与更高的DKD患病率相关。这一关联在多种统计模型和敏感性分析中保持一致，提示其不太可能是虚假关联。
现有证据表明，高血压家族史是1型和2型糖尿病中白蛋白尿和临床DKD发生与进展的独立风险因素，提示遗传性血管易感性在肾脏损伤中的作用。其生物学通路可能涉及遗传易感性导致的肾小球血流动力学紊乱、肾小管钠重吸收增强、血管反应性受损以及肾脏易感性增加。同时，胰岛素抵抗和氧化应激等代谢紊乱可放大内皮功能障碍和肾小管损伤。例如，有研究观察到有高血压家族史的1型糖尿病患者存在早期肾小球高滤过和对血管紧张素转换酶抑制剂（ACE抑制剂）的血流动力学反应减弱，提示存在固有的肾脏血管调节缺陷。
本研究的优势在于应用PSM减少了横断面数据中的测量混杂。然而，研究存在若干局限性：首先是横断面设计无法确定因果关系和时间顺序；其次，家族史信息为自我报告，可能存在回忆误差或错误分类；第三，因关键变量缺失排除了大量受试者，可能引入选择偏倚；第四，PSM后HbA1c和eGFR存在残余不平衡，尽管通过双重稳健估计进行了校正；第五，缺乏亲属高血压发病年龄、患者用药（如ACE抑制剂/血管紧张素II受体拮抗剂ARBs或钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂SGLT2抑制剂）等可能影响DKD风险或检测的详细信息；最后，数据来自单一族群/环境，需在其他人群和前瞻性研究中验证。
结论
在这项横断面研究中，家族性高血压病史与2型糖尿病患者更高的糖尿病肾脏疾病患病几率显著相关。鉴于横断面设计，无法确定因果关系和时间方向；需要前瞻性研究来确定家族性高血压是否促进糖尿病肾脏疾病的发生和进展。若因果关系得到证实，这些发现可能支持将高血压家族史作为糖尿病肾脏疾病风险分层算法中更突出的要素，为制定针对性筛查方案和早期干预的公共卫生策略提供信息。
