《Frontiers in Oncology》：Real-world precision medicine data in metastatic prostate cancer — a retrospective cohort study
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本文是一项针对200名转移性前列腺癌患者的单中心回顾性队列研究，旨在评估特定基因突变（如SPOP、p53、Rb、PTEN和HRR基因）作为预测生物标志物的价值。研究发现，PTEN和HRR基因突变在激素敏感期和去势抵抗期均与更短的总生存期相关，p53突变则与激素敏感期更短的生存期相关。这些结果为利用基因组学进行风险分层和指导精准治疗提供了重要证据，强调了在临床实践中整合基因检测以优化治疗决策的必要性。
前言
前列腺癌(PC)是美国男性最常见的癌症，也是男性癌症相关死亡的第二大原因。对于已发生远处转移的前列腺癌患者，其5年相对生存率约为36%。目前，对于转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)的标准治疗包括雄激素剥夺疗法(ADT)、多西他赛以及针对高肿瘤负荷疾病的雄激素受体通路抑制剂(ARPI)等。而对于转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)，标准治疗则包括多西他赛、卡巴他赛、镭-223和Lu-PSMA-617。在精准医疗层面，对于存在同源重组修复(HRR)基因改变（如BRCA1/2、ATM、CDK12等）的mCRPC患者，PARP抑制剂是标准的一线和二线治疗选择。
随着治疗从激素敏感(HS)状态向去势抵抗(CR)状态转变，患者的治疗选择和预后会发生显著变化。因此，基于突变状态对患者进行风险分层，有助于识别高危个体。本研究为单中心回顾性队列研究，纳入了在一家三级学术癌症中心就诊并接受了下一代测序(NGS)检测的转移性前列腺癌患者，旨在评估哪些基因突变与从mHSPC向mCRPC的更快转变相关，并识别与接受前列腺癌治疗的患者预后不良相关的突变。我们分析了这些患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)，以及从HS向HR疾病转变的时间。我们假设，SPOP、RB1、p53、PTEN和HRR基因的突变与激素敏感和抵抗性疾病相关，并且与从mHSPC向mCRPC的更快转变、更短的OS和PFS相关。
材料与方法
本研究纳入了200名在2007年6月至2024年10月期间被诊断为转移性前列腺癌的患者。利用FoundationOne NGS分析，研究者调查了特定的基因突变（包括SPOP、p53、RB1、PTEN和HRR基因）是否与OS和PFS的差异相关。纳入标准为拥有FoundationOne检测报告且诊断为“前列腺腺泡腺癌”或“前列腺癌（非特指型）”的患者。排除非前列腺腺癌（如前列腺神经内分泌肿瘤）的患者。记录了患者诊断时的种族、年龄、东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分、死亡日期、初诊时是否存在转移性疾病以及转移部位。同时，也记录了患者的格里森评分以及相关基因突变情况。
疾病进展时间定义为从初次诊断为转移性疾病到首次疾病进展的时间。从首次疾病进展到第二次进展的时间被计算为无进展生存期(PFS)。疾病进展的定义基于前列腺癌临床试验工作组3(PCWG-3)指南和RECIST 1.1标准，包括PSA趋势、骨转移进展和影像学发现。根据PCWG-3指南，骨转移进展依据“2+2”规则判定。根据RECIST 1.1指南，可测量病灶包括软组织病灶和淋巴结。疾病进展定义为所有靶病灶直径总和增加至少20%，且绝对总和直径至少增加5毫米。
总生存期(OS)计算为从诊断为转移性前列腺癌到死亡日期的月数。激素敏感性(HS) PFS计算为从初始诊断到首次进展为激素抵抗(HR)疾病的时间。激素抵抗性(HR) PFS计算为从进展为HR疾病到第二次疾病进展的时间。采用Kaplan-Meier法分析PFS和OS，以表示在HR和HS疾病状态下的生存模式，并进行基于高肿瘤负荷、新发转移和高分级疾病等侵袭性疾病特征的亚组分析。
结果
队列基线特征
本研究共纳入200名患者。其中，样本通过液体活检（n=137, 68.5%）和组织活检（n=63, 31.5%）获得。157份样本（78.5%）在mCRPC状态下采集，43份（21.5%）在mHSPC状态下采集。患者种族分布为：高加索人90人（45%），非洲裔美国人55人（27.5%），其他种族（包括西班牙裔或亚裔）55人（27.5%）。诊断为转移性疾病的平均年龄为71.5岁。基于136名患者的数据，诊断时格里森评分的中位数和平均值分别为8.5和8.3。每位患者的中位PSA值的平均值为75.6 ng/mL。诊断时的平均ECOG体能状态评分为0.76。
在200名患者中，有182名患者（91%）处于激素敏感(HS)疾病状态，174名患者（87%）处于激素抵抗(HR)疾病状态。有156名（78%）mHSPC患者进展为mCRPC。从初始诊断到首次疾病进展的平均时间为20.1个月，这代表了患者处于激素敏感状态的月数。对于激素抵抗患者，从首次进展到第二次进展的平均时间为17.8个月。激素敏感(HS)患者的中位OS为61.5个月。激素抵抗(HR)患者的中位OS为40.7个月。HS患者的中位PFS为16.7个月，HR患者的中位PFS为18.8个月。在研究期间，共有102名患者（51%）死亡或进入临终关怀。
共有152名患者（76%）为高肿瘤负荷疾病，定义为存在内脏转移和/或存在至少4处骨病灶，且其中一处位于脊柱或骨盆之外。93名患者（46.5%）在初诊时即为新发转移性疾病。101名患者（50.5%）的国际泌尿病理学会(ISUP)分级组为4级或更高。本队列中最常见的基因变异是p53（49.5%, 99/200）、PTEN（25%， 50/200）和HRR基因突变（21.5%， 43/200）。56名患者（28%）携带一种以上突变；30名患者（15%）同时携带p53和PTEN突变，18名患者（9%）同时携带p53和HRR基因突变。
152名患者（76%）患有高负荷疾病，93名患者（46.5%）为新发转移性疾病，101名患者（50.5%）的ISUP分级组为4或5级。通过卡方检验分析，发现p53、PTEN和HRR基因突变患者与无此突变患者在“高负荷”与“低负荷”疾病、新发转移或高格里森分级等侵袭性临床表型之间的分布无统计学显著差异。
在治疗方面，189名患者（94.5%）接受了包括阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺在内的ARPI治疗。99名患者（49.5%）接受了包含卡巴他赛和多西他赛在内的紫杉烷类化疗。21名患者（10.5%）接受了包含奥拉帕利、他拉唑帕尼、卢卡帕利在内的PARP抑制剂治疗。
肿瘤抑制基因突变与OS和PFS的关联
p53和PTEN突变与OS和PFS的统计学显著差异相关。在99名p53突变患者中，有92名为HS患者，93名为HR患者。其中86名p53突变患者的mHSPC进展为mCRPC。结果显示，p53突变与mHSPC患者显著降低的OS相关（50.7个月 vs 86.2个月， p<0.01），如图1所示。对于mCRPC患者，p53突变组的中位OS为33.3个月，非p53突变组为44.5个月（p=0.07）。此外，p53突变也与mCRPC患者更短的PFS相关（13.8个月 vs 23.2个月， p=0.03）。
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https://www.frontiersin.org/files/Articles/1772860/xml-images/fonc-16-1772860-g001.webp " caption="p53突变患者与激素敏感(HS)和激素抵抗(HR)转移性前列腺癌患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)对比。四组Kaplan-Meier生存曲线显示了有无p53突变组的生存概率随时间变化情况。p53突变组的生存率在所有情况下都较低，各组p值分别为0.0062、0.051、0.065和0.032。">
在50名PTEN突变患者中，有46名为HS患者，45名为HR患者。其中41名PTEN突变患者的mHSPC进展为mCRPC。结果显示，对于PTEN突变患者，其在HS期（50.6个月 vs 65.8个月， p=0.03）和HR期（29.5个月 vs 46.0个月， p=0.04）的OS均显著缩短，如图2所示。同时，PTEN突变还与mCRPC患者更短的PFS相关（12.2个月 vs 22.6个月， p<0.01）。
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https://www.frontiersin.org/files/Articles/1772860/xml-images/fonc-16-1772860-g002.webp " caption="PTEN突变患者与激素敏感(HS)和激素抵抗(HR)患者的总生存期和无进展生存期对比。Kaplan-Meier生存曲线比较了有无PTEN突变的HS和HR患者组。青色代表PTEN突变，粉色代表无PTEN突变。在HS OS (p = 0.029)、HR OS (p = 0.04) 和HR PFS (p = 3e-04) 中观察到统计学上显著的生存差异，但在HS PFS (p = 0.19) 中未观察到。">
HRR基因突变与OS的统计学显著差异相关。在43名HRR突变患者中，有36名mHSPC患者和32名mCRPC患者。其中31名HRR突变患者的mHSPC进展为mCRPC。结果显示，HRR突变与HS患者（41.4个月 vs 64.6个月， p<0.01）和HR患者（18.4个月 vs 42.8个月， p=0.04）的OS显著缩短相关，如图3所示。但在HS患者（p=0.26）和HR患者（p=0.36）中，HRR突变并未导致PFS的显著差异。
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https://www.frontiersin.org/files/Articles/1772860/xml-images/fonc-16-1772860-g003.webp " caption="HRR突变患者与激素敏感(HS)和激素抵抗(HR)患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)对比。四组Kaplan-Meier生存曲线比较了有无HRR突变组的生存概率。红色代表无HRR突变，蓝色代表HRR突变。左上，HS OS HRR突变 (p = 0.0086)。右上，HS PFS HRR突变 (p = 0.26)。左下，HR OS HRR突变 (p = 0.038)。右下，HR PFS HRR突变 (p = 0.36)。">
考虑到本队列中存在56名患者携带共突变，研究者进一步比较了p53/HRR共突变和p53/PTEN共突变患者的生存结果。携带p53突变并同时伴有HRR或PTEN突变的患者，在HR和HS疾病中均表现出最差的OS（所有p值均<0.01），与仅携带单一突变或野生型基因的患者相比。
对于SPOP突变患者（mHSPC患者13名，mCRPC患者9名），其在HS和HR患者中的OS（p=0.51， p=0.46）以及PFS（p=0.28， p=0.50）均无统计学显著差异。类似地，RB1突变患者（mHSPC患者12名，mCRPC患者10名）在HS和HR患者中的OS（p=0.08, 0.10）或PFS（p=0.41, p=0.07）也未显示出显著差异。
讨论
在这项针对200名转移性前列腺癌患者的回顾性队列研究中，我们发现PTEN和HRR基因突变与mHSPC和mCRPC患者显著更差的总生存期(OS)相关。p53突变则仅与mHSPC患者更差的OS相关。此外，p53和PTEN突变也与mCRPC患者更短的无进展生存期(PFS)相关。由于样本量较小，SPOP和RB1突变的结果尚无定论。这些发现强调了特定肿瘤基因改变在前列腺癌中的预测价值，并丰富了关于疾病进展遗传驱动因素的研究证据。
既往研究表明，包括p53、PTEN和RB1在内的肿瘤抑制基因改变与mHSPC中的雄激素不敏感和侵袭性疾病相关。我们的研究进一步揭示了这些突变在mCRPC中以及从mHSPC向mCRPC转变过程中的预后作用。值得注意的是，在本队列中，p53、PTEN和HRR突变与已知的侵袭性疾病标志物（包括高肿瘤负荷、新发转移和高ISUP分级）并无显著关联。尽管由于样本量限制未进行正式的多变量建模，但我们的数据表明，遗传改变并不仅仅与侵袭性特征相关，可能代表了独立的疾病进展驱动因素。
p53是基因组稳定性和细胞凋亡的关键调节因子；其功能丧失会促进肿瘤进展和治疗抵抗。在我们的队列中，携带p53突变的患者在激素敏感状态下的OS显著缩短。我们还发现，携带p53突变的激素抵抗癌症患者PFS更短。这些发现与早期研究一致，即p53是治疗抵抗和快速疾病进展的关键决定因素。尽管无统计学显著性，但p53突变也与去势抵抗状态下的OS缩短相关（p=0.07）。此外，与任何单一突变相比，同时携带p53和HRR或PTEN共突变的患者在mHSPC和mCRPC中都有更差的结局，强调了p53功能障碍在侵袭性疾病中的作用。
PTEN缺失通过激活PI3K/AKT通路（促进肿瘤生长和存活）也与前列腺癌的发病机制密切相关。在我们的研究中，PTEN突变患者的总生存期(OS)显著缩短，并且激素抵抗癌症患者的无进展生存期(PFS)也更短。这支持了以往的文献，即PTEN缺失不仅是雄激素受体(AR)靶向治疗反应不良的预测性生物标志物，也是侵袭性疾病生物学的指标。这些数据进一步表明，同时靶向AR信号通路和PI3K/AKT通路的双重抑制策略可能在这一亚组患者中尤为重要。一项III期试验证实，在PTEN缺陷的mHSPC患者中，PI3K/AKT通路抑制剂卡皮瓦替尼联合阿比特龙治疗，能够显著改善患者的PFS。另一项I期试验表明，PI3K/AKT抑制剂联合多西他赛治疗PTEN突变实体瘤耐受性良好，尽管疗效有限。
HRR突变组（包括BRCA1/2、PALB2、ATM、CDK12等DNA修复基因的改变）也表现出比野生型对应基因更差的生存结局。这些基因参与DNA链断裂的修复，而这是细胞复制所必需的。在同源重组修复基因功能失调的情况下，细胞会采用准确性较低的方法修复DNA双链断裂。额外的突变可能累积并驱动不受控制的细胞分裂，导致更具侵袭性的癌症增殖。虽然PARP抑制剂已成为治疗BRCA1/2和其他HRR突变癌症的有效靶向疗法，但我们队列中只有少数患者接受了PARP抑制剂治疗，这可能部分解释了观察到的较差结局。这些发现凸显了及时进行基因组检测和治疗分层的临床重要性，尤其是在PARP抑制剂和联合治疗策略获得更广泛监管批准的背景下。
尽管先前的研究表明SPOP和RB1突变在前列腺癌生物学中可能具有潜在作用，但在我们的队列中，SPOP和RB1突变并未显示出对生存率的统计学显著影响。这可能与我们队列中携带这些突变的患者数量相对较少有关，限制了检测有意义差异的统计效力。
我们的研究结果强化了基因组分析在前列腺癌中的临床效用，不仅可用于指导靶向治疗，还可用于风险分层。其次，p53、PTEN和HRR突变持续与不良结局相关，强调了对携带这些基因改变的患者进行前瞻性试验的必要性，以测试量身定制的治疗方法，例如早期纳入PARP抑制剂或PI3K通路抑制剂。第三，我们发现p53和PTEN突变与激素抵抗癌症患者更短的PFS相关。最近的研究已将p53和PTEN突变与激素抵抗癌症的发展联系起来，而我们的发现表明，这些突变可能通过超出激素抵抗发展的机制影响癌细胞。
局限性
我们的研究具有回顾性设计的局限性，不可避免地存在选择偏倚和不完全数据收集的问题。基因检测是在疾病过程的不同时间点进行的，肿瘤异质性可能影响观察到的关联。例如，在mHSPC中检测到的p53/PTEN/HRR突变与在mCRPC中检测到的类似突变可能具有不同的预后意义。基因组研究表明，TP53和PTEN等肿瘤抑制基因存在于28-37%的mHSPC中，并且在mCRPC中进一步富集（67-73%），表明从mHSPC到mCRPC的一致性约为50%。在我们的研究人群中，活检仅作为常规护理标准在mCRPC诊断早期进行。与晚期mCRPC的NGS相比，这将进一步提高一致性。尽管如此，我们的数据仍然显示野生型和突变型p53、PTEN和HRR基因在mHSPC中的OS存在显著差异。这表明，在早期mCRPC环境下进行NGS分析可能反映了mHSPC的分子变化。
此外，我们的研究比较了携带几种不同基因突变和亚组的患者的PFS和OS长度。考虑变量较多且样本量有限，增加了I类错误的风险。尽管我们的样本量大于之前的一些机构系列研究，但特定突变亚组内的患者数量仍然有限，限制了亚组分析的普适性。例如，尽管p53在前列腺癌进展中具有公认的作用，但我们未发现mCRPC患者携带p53突变对OS有统计学显著差异（p=0.07）。p53失活与阿比特龙、恩杂鲁胺等ARPI的不良反应相关。然而，其他研究也表明p53突变与OS无显著关联，因此需要进一步研究来阐明p53突变在mCRPC预后判断中的作用。
结论
在这项单中心回顾性队列研究中，我们发现PTEN和HRR基因突变与mHSPC和mCRPC患者更短的总生存期显著相关。p53突变仅与mHSPC患者较低的总生存期相关。此外，p53和PTEN突变与mCRPC患者更短的无进展生存期相关。这些发现凸显了基因组分析在风险分层中的重要性，并强调了针对特定基因改变开展前瞻性研究以测试靶向治疗方法和潜在预测生物标志物的必要性。
