《Cancer Immunology, Immunotherapy》：A two-step scoring model incorporating visceral-to-subcutaneous fat ratio and systemic immunoinflammatory index for predicting cytokine release syndrome severity in patients with gastric cancer receiving Claudin18.2-targeted CAR-T cell therapy
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为精准预测晚期胃癌患者接受CLDN18.2靶向CAR-T细胞治疗后细胞因子释放综合征（CRS）的严重程度，研究者整合了基于CT图像评估的内脏脂肪与皮下脂肪面积比（VSR）和全身免疫炎症指数（SII），构建了一个新颖的两步法评分预测模型。该模型展现出了良好的区分能力，为临床早期风险分层和干预提供了实用工具。
在精准医疗时代，嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-cell, CAR-T）疗法为癌症治疗带来了革命性突破，尤其在血液肿瘤领域取得了显著成功。近年来，这一疗法也展现出治疗实体瘤的巨大潜力，其中，靶向紧密连接蛋白18.2（Claudin18.2, CLDN18.2）的CAR-T细胞在晚期胃癌（Gastric Cancer, GC）治疗中取得了令人鼓舞的疗效。然而，如同硬币的两面，CAR-T疗法强大的抗肿瘤能力背后，也伴随着不容忽视的副作用风险，其中最为常见且关键的便是细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome, CRS）。当大量被激活的CAR-T细胞在体内扩增并攻击肿瘤时，会引发一场免疫系统的“风暴”，释放出过量的细胞因子，导致患者出现从发热、低血压到多器官功能障碍等一系列症状，严重时甚至危及生命。
尽管已有药物（如托珠单抗）可用于控制CRS，但如何提前识别哪些患者在CAR-T输注后更可能发生严重CRS，从而实现早期预警和个体化干预，是临床实践中亟待解决的难题。现有的研究多在血液肿瘤患者中探索CRS的风险因素，例如高肿瘤负荷、高输注细胞剂量等，但对于胃癌这类常伴有营养不良、身体成分改变的实体瘤患者，其CRS的预测因子仍不明确。身体的“形态”——肌肉和脂肪的多少与分布，是否会影响免疫治疗的反应和毒性？这个问题为研究者们提供了新的探索方向。
为了回答这个问题，来自国内研究机构的研究团队开展了一项深入探索。他们聚焦于接受CLDN18.2靶向CAR-T细胞治疗的晚期胃癌患者，试图从两个维度寻找预测严重CRS的线索：一是通过常规CT扫描量化评估的身体成分，二是反映全身炎症状态的血液学指标。他们的研究成果最终以“A two-step scoring model incorporating visceral-to-subcutaneous fat ratio and systemic immunoinflammatory index for predicting cytokine release syndrome severity in patients with gastric cancer receiving Claudin18.2-targeted CAR-T cell therapy”为题，发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》期刊。这项研究不仅揭示了脂肪分布与免疫炎症的深层联系，更为临床医生提供了一个简便、实用的风险评估工具。
研究方法概述：
本研究回顾性分析了2019年3月至2021年12月期间，在一家中心参与CLDN18.2靶向CAR-T细胞疗法（临床试验NCT03874897）的45例晚期胃癌患者。研究主要运用了以下关键技术方法：首先，利用基于深度学习的人工智能工具，对患者治疗前的基线CT图像（第三腰椎水平）进行自动分割和计算，量化了包括骨骼肌指数（SMI）、骨骼肌密度（SMD）、皮下脂肪面积（SFA）、内脏脂肪面积（VFA）及二者比值（VSR）在内的多项身体成分参数。其次，通过患者治疗前的血常规结果计算了全身免疫炎症指数（SII），并检测了白细胞介素-6（IL-6）等细胞因子水平。最后，采用受试者工作特征（ROC）曲线分析确定最佳预测截断值，并通过单因素及多因素逻辑回归分析筛选独立预测因子，最终构建了整合VSR和SII的两步法CRS风险评分预测模型。
研究结果：
1. 患者特征
纳入研究的45例晚期胃癌患者中，有26例（57.8%）发生了2级CRS，19例（42.2%）为1级CRS，未观察到3级或以上CRS。患者的中位身体质量指数（BMI）较低，为18.4 kg/m2，超过半数患者属于亚洲消瘦人群。
2. 不同CRS级别患者基线特征的比较
分析发现，在骨骼肌相关参数（SMI、SMD）、腰围、BMI等方面，1级和2级CRS患者间无显著差异。然而，2级CRS患者的内脏脂肪与皮下脂肪面积比（VSR）和全身免疫炎症指数（SII）均显著高于1级CRS患者。此外，2级CRS患者的基线IL-6水平也更高。
3. 两步法CRS预测模型的构建
ROC曲线分析显示，VSR和SII对预测CRS级别均具有较好的区分能力，其曲线下面积（AUC）分别为0.762和0.721。多因素逻辑回归分析进一步确认，高VSR（≥0.21）和高SII（>553 × 109/L）是预测高级别（2级）CRS的独立危险因素。基于此，研究者构建了一个两步法评分模型：高VSR计1分，高SII计1分，患者总分为0-2分。该模型预测CRS的AUC达到了0.802，性能优于单一指标。得分越高，发生2级CRS的风险越大：73.1%的2级CRS患者得分为2分，而在1级CRS患者中这一比例仅为21.1%。
4. SFA和VSR与血清炎症指标的关系
相关性分析揭示了身体成分与炎症状态的潜在联系。皮下脂肪面积（SFA）与基线IL-6、IL-8水平呈显著负相关，提示较多的皮下脂肪可能具有一定的抗炎保护作用。相比之下，高VSR（即相对更多的内脏脂肪）与更高的基线C反应蛋白（CRP）、IL-6水平以及治疗后的峰值CRP水平相关。动态监测数据显示，高VSR组患者的CRP水平在CAR-T输注后长达21天内持续高于低VSR组。
研究结论与意义：
本研究首次在实体瘤（晚期胃癌）患者中系统探讨了身体成分和系统炎症指标与CLDN18.2靶向CAR-T疗法后CRS严重程度的关系。其核心结论是，并非单纯的脂肪或肌肉总量，而是脂肪的分布（以内脏脂肪相对于皮下脂肪的比例，即VSR来衡量） 以及治疗前的系统免疫炎症状态（以SII来衡量），共同构成了预测CRS风险的关键因素。
具体而言，内脏脂肪组织（VAT）被认为是一种代谢活跃且促炎的内分泌器官，其富含的巨噬细胞可释放IL-6等促炎因子，可能预先设定了机体的“高炎症基调”。当CAR-T细胞输入引发免疫风暴时，这种基调可能被进一步放大，导致更严重的CRS。相反，皮下脂肪组织（SAT）则显示出一定的抗炎特性。因此，VSR作为一个比值，能够更灵敏地反映个体脂肪分布的促炎/抗炎平衡状态。SII则综合了血小板、中性粒细胞和淋巴细胞计数，是反映系统炎症和免疫状态的可靠指标。
基于这两项易于临床获取的指标（VSR来自常规CT，SII来自血常规），研究者构建的两步法评分模型，为临床医生提供了一个简洁、直观且有效的工具。在CAR-T治疗前，通过计算患者得分，可以快速识别出发生严重CRS的高危人群，从而实现：1）早期预警：对高分患者加强监护，提前做好医疗支持准备；2）预防性干预：考虑更早或更积极地使用托珠单抗等干预措施；3）治疗优化：为个体化的CAR-T治疗方案（如细胞剂量调整）提供参考。
这项研究的重要意义在于，它将关注点从传统的肿瘤负荷、细胞剂量等因素，延伸到了患者自身的“土壤环境”——即由身体成分和基础炎症状态构成的机体微环境。它揭示了“肥胖”并非简单的体重数字，脂肪的“位置”比“多少”更能影响免疫治疗毒性，这为理解免疫相关不良反应（irAE）的机制提供了新视角。尽管该研究存在回顾性、单中心、样本量有限且主要针对消瘦胃癌人群的局限性，但其提出的VSR/SII模型为CRS的预测开辟了一条新颖且实用的路径。未来，在更广泛的人群和癌种中进行前瞻性验证，并探索通过营养、运动等方式改善身体成分以降低CRS风险的干预策略，将具有巨大的临床价值和科学意义。
