橄榄（Olea europaea）中的酚类化合物通过靶向SMYD2和IL-17A的蛋白质-蛋白质相互作用网络来控制银屑病

《Journal of Natural Medicines》：Olive (Olea europaea) phenolics for the control of psoriasis via targeting SMYD2 and IL-17A protein–protein interaction networks

本研究通过转录组学分析发现SMYD2在银屑病皮损中显著上调，并评估了橄榄油果油多酚OC、HOC、LA的抗炎机制。OC在10μM浓度下显著抑制SMYD2表达及炎症标志物，分子模型显示OC与IL-17A结合口袋的互补性结合，有效阻断IL-17A-IL-17RA及IL-17A-IL-17F相互作用，证实OC通过调控SMYD2和干扰IL-17信号通路发挥抗银屑病作用。

摘要

银屑病是一种慢性免疫介导的皮肤病，其特征是角质形成细胞过度增殖和由细胞因子信号传导驱动的持续性炎症。本研究旨在鉴定新型的抗银屑病天然产物，并评估其潜在的分子特性。通过对银屑病病变（GSE54456）和体外IL-17A刺激的HaCaT角质形成细胞的转录组分析，发现赖氨酸甲基转移酶SMYD2显著上调，这表明其可能参与了银屑病的发病机制。在体外用橄榄树（Olea europaea）果油中的酚类化合物(–)-oleocanthal (OC)、(–)-hydroxy-oleocanthal (HOC, oleacein) 和 (–)-ligstroside aglycone (LA) 以10 μM的浓度处理HaCaT细胞时，显著抑制了SMYD2的表达，并减少了银屑病炎症的标志物，这一结果通过定量PCR和Western blot分析得到了验证。用LPS和IFN-γ刺激的RAW 264.7巨噬细胞在经过OC、HOC和LA处理后，其促炎细胞因子（包括iNOS、IL-6和TNF-α）的表达也有所降低。分子和蛋白质-蛋白质相互作用建模确定了IL-17A二聚体的选择性结合位点，其中OC与共结晶配体（PubChem CID 153616520）显示出接近基准的互补性结合，涉及关键残基Gln94、Trp67和Leu97。在所有配体中，OC引起的结合位点扩张最大（1.52倍），表明其对IL-17RA的结合具有强烈的别构干扰作用。AlphaLISA实验也证实了OC能够有效抑制IL-17A–IL-17RA的相互作用，而LA的抑制作用较弱。此外，表面等离子体共振技术显示OC对IL-17A–IL-17F的结合具有剂量依赖性的阻断作用，进一步验证了其抑制IL-17A-IL-17F蛋白质-蛋白质异二聚化相互作用的能力。综上所述，研究结果表明OC是一种强效的天然调节剂，能够下调SMYD2的表达并破坏IL-17A的蛋白质-蛋白质相互作用，从而显示出其抗银屑病的治疗潜力。

图形摘要

银屑病是一种慢性免疫介导的皮肤病，其特征是角质形成细胞过度增殖和由细胞因子信号传导驱动的持续性炎症。本研究旨在鉴定新型的抗银屑病天然产物，并评估其潜在的分子特性。通过对银屑病病变（GSE54456）和体外IL-17A刺激的HaCaT角质形成细胞的转录组分析，发现赖氨酸甲基转移酶SMYD2显著上调，这表明其可能参与了银屑病的发病机制。在体外用橄榄树（Olea europaea）果油中的酚类化合物(–)-oleocanthal (OC)、(–)-hydroxy-oleocanthal (HOC, oleacein) 和 (–)-ligstroside aglycone (LA) 以10 μM的浓度处理HaCaT细胞时，显著抑制了SMYD2的表达，并减少了银屑病炎症的标志物，这一结果通过定量PCR和Western blot分析得到了验证。用LPS和IFN-γ刺激的RAW 264.7巨噬细胞在经过OC、HOC和LA处理后，其促炎细胞因子（包括iNOS、IL-6和TNF-α）的表达也有所降低。分子和蛋白质-蛋白质相互作用建模确定了IL-17A二聚体的选择性结合位点，其中OC与共结晶配体（PubChem CID 153616520）显示出接近基准的互补性结合，涉及关键残基Gln94、Trp67和Leu97。在所有配体中，OC引起的结合位点扩张最大（1.52倍），表明其对IL-17RA的结合具有强烈的别构干扰作用。AlphaLISA实验也证实了OC能够有效抑制IL-17A–IL-17RA的相互作用，而LA的抑制作用较弱。此外，表面等离子体共振技术显示OC对IL-17A–IL-17F的结合具有剂量依赖性的阻断作用，进一步验证了其抑制IL-17A-IL-17F蛋白质-蛋白质异二聚化相互作用的能力。综上所述，研究结果表明OC是一种强效的天然调节剂，能够下调SMYD2的表达并破坏IL-17A的蛋白质-蛋白质相互作用，从而显示出其抗银屑病的治疗潜力。

图形摘要