《Frontiers in Aging》：Wnt16: a new potential therapeutic target for osteoporotic non-vertebral fracture treatment
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这篇综述聚焦Wnt16在调控皮质骨（cortical bone）中的关键作用，认为其是预防骨质疏松性非椎体骨折的潜在新靶点。文章系统阐述了Wnt16通过调节骨密度、减少皮质骨孔隙度、双重调控成骨细胞（osteoblasts）与破骨细胞（osteoclasts）等多重机制发挥骨保护作用，为相关药物研发（如Notum抑制剂）提供了理论框架。
骨质疏松症已成为全球性的公共卫生挑战，其中非椎体骨折（如髋部、桡骨远端骨折）因其高致死率和致残率，带来了沉重的临床负担。传统的抗骨质疏松药物对这类骨折的预防效果不尽如人意，因此，寻找新的治疗靶点迫在眉睫。近年来的研究揭示，皮质骨损伤是导致非椎体骨折的关键病理因素，而一种名为Wnt16的非经典Wnt配体，在调控皮质骨方面展现出独特潜力，使其成为极具前景的治疗靶点。
Wnt16在骨质疏松及非椎体骨折预防中的作用机制
Wnt16调节骨密度
骨密度是评估骨折风险的核心指标。全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出90多个与骨密度强相关的基因位点，Wnt16便是其中之一。研究发现，Wnt16基因位点（如rs3801387）与低能量骨折风险显著相关。这表明，Wnt16在遗传层面影响着个体的骨强度和对骨折的易感性。
Wnt16影响皮质骨孔隙度
非椎体骨折风险的80%归因于皮质骨损伤，其厚度和孔隙度是决定骨强度的关键。临床前研究一致表明，缺乏Wnt16的小鼠会表现出皮质骨明显变薄、孔隙度增加，骨折风险显著升高。临床研究也证实，在发生髋部骨折的老年女性中，皮质骨变薄和孔隙度增加是独立于骨密度存在的风险因素。因此，针对Wnt16以增加皮质骨厚度、降低孔隙度的策略，可能为预防非椎体骨折提供超越单纯提升骨密度的全新思路。
Wnt16在预防骨质疏松非椎体骨折中的机制
Wnt16与骨皮质
骨皮质的脆性是导致骨质疏松性非椎体骨折的主要因素。对Wnt16基因敲除小鼠的研究发现，其皮质骨厚度相比对照组小鼠显著降低，这源于骨吸收增加和骨膜形成减少。另一项通过他莫昔芬诱导Wnt16过表达的研究则发现，小鼠骨膜形成增强，皮质骨显著增厚，但骨小梁数量并未增加。这证实了Wnt16主要在皮质骨发挥作用，通过负向调控破骨细胞形成，特异性增加皮质骨量，而非骨小梁骨量。因此，Wnt16被认为是皮质骨生长和厚度的关键调节因子，也是决定非椎体骨折风险的主要因素。
Wnt16与成骨作用
Wnt16对成骨的作用具有环境依赖性。在人类血管周围干细胞/基质细胞（HPSCs）中，Wnt16通过激活JNK信号通路促进成骨细胞分化，使用特异性JNK抑制剂可阻断此效应。然而，在MC3T3-E1前成骨细胞中，Wnt16却通过抑制经典的β-连环蛋白（β-catenin）通路来抑制矿化，而经典Wnt抑制剂DKK1可逆转此抑制。这些看似矛盾的结果提示，Wnt16在经典Wnt通路中扮演着环境依赖性的激动剂/拮抗剂角色，其具体效应取决于细胞类型和激活的信号通路。
Wnt16与破骨细胞
Wnt16对破骨细胞具有双重抑制作用。一方面，Wnt16可由成骨细胞分泌，通过激活经典β-连环蛋白信号，诱导骨保护素（OPG）表达。OPG作为“诱饵受体”，与核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）竞争性结合，从而阻断RANKL与破骨细胞前体上的RANK受体结合，间接抑制破骨细胞分化。另一方面，即便在OPG敲除的小鼠模型中，Wnt16仍能抑制由RANKL诱导的破骨细胞形成。这表明Wnt16还能通过不依赖OPG的方式，直接作用于破骨细胞前体，干扰RANKL-RANK相互作用，并抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路的激活，从而直接抑制破骨细胞分化。
Wnt16在各类骨质疏松性非椎体骨折中的防治作用
Wnt16在糖皮质激素（GC）诱导的骨质疏松与非椎体骨折中的作用
糖皮质激素的使用会显著增加骨质疏松和非椎体骨折风险，其主要通过抑制经典Wnt/β-连环蛋白通路、上调Wnt抑制剂（如SOST）以及直接促进破骨细胞增殖、诱导成骨细胞凋亡来实现。关于Wnt16在其中作用的研究结果存在争议：有研究表明重组Wnt16可恢复GC处理细胞的成骨功能，且Wnt16转基因小鼠在GC暴露后骨密度高于野生型小鼠；然而另一项研究则发现，Wnt16过表达并不能阻止GC处理小鼠的皮质骨丢失。这些差异可能与GC的剂量、用药时长、模型类型及评估指标有关。现有假设认为，Wnt16可能通过维持皮质骨厚度、抑制骨吸收来部分缓解GC引起的骨丢失，但无法完全抵消GC对成骨细胞和破骨细胞的直接细胞毒性作用。
Wnt16预防与治疗绝经后骨质疏松性非椎体骨折
绝经后女性是骨质疏松的高危人群。研究发现，Wnt16基因多态性（如RS2908004）在绝经后骨质疏松女性，尤其是高骨折风险者中存在显著差异。雌激素可通过增加骨小梁、抑制皮质骨吸收来增加骨密度、降低骨折风险。研究显示，在使用雌二醇和他莫昔芬干预后，Wnt16表达增加，提示雌激素的骨折预防作用可能由Wnt16介导。虽然关于雌激素的骨保护作用是否完全依赖于Wnt16仍有争议，但Wnt16本身能够增加去势小鼠的皮质骨量、降低骨折风险，这使其成为预防绝经后骨质疏松性骨折的潜在靶点。
Wnt16与老年性骨质疏松非椎体骨折
年龄和性别是骨质疏松及骨折的重要影响因素。研究显示，Wnt16在皮质骨中的表达随年龄增长而下降，这为老年人骨质疏松高发、骨折高风险提供了内在原因解释。在性别差异方面，男性骨髓基质细胞中Wnt16的表达高于女性。此外，机械负荷减少并不影响Wnt16表达水平，但雌激素缺乏会导致Wnt16表达不足，补充雌激素则会上调其表达。这表明Wnt16参与了与年龄和雌激素相关的骨量调节过程。
Wnt16作为骨折风险的预测指标与药物开发前景
传统的骨密度对非椎体骨折风险的预测敏感性不足，约50%的非椎体骨折患者骨密度正常。而皮质骨微结构（如厚度、孔隙度）是更可靠的预测指标，Wnt16与皮质骨量存在强相关性，因此有潜力作为非椎体骨折风险的独立预测因子，在临床实践中补充骨密度评估。
在药物转化方面，Wnt16为治疗老年性、绝经后及糖皮质激素诱导的骨质疏松带来了新希望。诺顿（Notum）抑制剂（如咖啡酸、棕榈油酸）可通过阻断Notum介导的Wnt降解来增强Wnt16信号。不过，这类药物的骨组织特异性需要审慎评估，以避免Wnt信号在非骨骼组织（如肝脏、肾脏）中的系统性过度激活。Wnt16靶向疗法潜在的全身性副作用（如增加癌症风险、代谢紊乱）也需进一步的临床前研究。目前，Wnt16相关药物研发尚处于临床前阶段，转基因小鼠模型已显示出积极结果。
结论
综上所述，Wnt16通过双重调控成骨与破骨、特异性改善皮质骨厚度与孔隙度等多重机制，在预防骨质疏松性非椎体骨折中扮演着关键角色。尽管在糖皮质激素性骨质疏松等领域存在争议，其作为新型治疗靶点和风险预测指标的潜力已得到初步证实。未来的研究重点在于澄清争议机制、验证临床预测价值、开发骨特异性靶向药物并评估其长期安全性，以推动Wnt16从基础研究向临床治疗的转化，最终为降低非椎体骨折这一重大临床负担提供新策略。
