《Journal of Hazardous Materials》：Polydisperse polystyrene microplastics exacerbate colitis through gut microbiota-butyrate-PPARγ axis disruption in mice
编辑推荐：
多分散聚苯乙烯微球通过破坏微生物群-丁酸盐-PPARγ轴加重DSS诱导的结肠炎，抗生素处理或粪菌移植可阻断该效应，补充丁酸盐或激活PPARγ可缓解症状，揭示微塑料与IBD的潜在关联机制。
作者：翟志安、杨颖、徐一飞、傅清瑶、陈胜、吴振龙
中国农业大学伴侣动物科学系，动物营养与饲料国家重点实验室，北京 100193
摘要
全球炎症性肠病（IBD）的发病率不断上升，这与人们普遍接触微塑料（MPs）的情况密切相关。然而，将多分散性微塑料与结肠炎联系起来的因果机制仍不明确。在本研究中，我们发现多分散性聚苯乙烯微球（PS-MS）通过破坏微生物群-丁酸盐-PPARγ信号通路，加剧了硫酸葡聚糖钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎。从机制上讲，PS-MS单独使用不会直接引起健康小鼠的结肠炎症；然而，它会抑制肠道Muc2蛋白的表达，并通过减少Lachnospiraceae_NK4A136群的丰度和丁酸盐水平来破坏黏液屏障，从而抑制PPARγ信号通路并加重结肠炎。抗生素混合物（ABX）介导的微生物群清除可以消除PS-MS引起的结肠炎恶化，而从PS-MS暴露的小鼠身上移植粪便微生物群（FMT）则会使接受抗生素治疗的小鼠也变得易感，这证实了微生物群在病理发生中的重要作用。外源性丁酸钠补充剂通过激活PPARγ来恢复黏膜稳态，这一点从PPARγ拮抗剂GW9662的使用后保护作用消失以及PPARγ激动剂5-ASA的类似效果中可以得到证实。我们的研究结果表明，微生物群-丁酸盐-PPARγ通路是抵消环境微塑料不良影响的关键靶点，并提出增强丁酸盐水平的疗法作为对抗IBD的可行策略。
引言
炎症性肠病（IBD）是一类慢性胃肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病[1]。尽管IBD的确切病因尚未完全明了，但遗传易感性、免疫反应、饮食和生活方式等环境因素以及肠道微生物组已被认为与其发病机制有关[2]。我们最近的研究表明，微塑料（MPs）与肠道微生物组相互作用，并影响了小鼠的肥胖发展，支持了MPs暴露在代谢紊乱中的作用[3]。鉴于IBD发病率的上升及其对健康的重大影响，以及人类不可避免地会接触到MPs，评估MPs对IBD易感性的潜在不良影响至关重要。
MPs是持久性的环境污染物，由降解的塑料颗粒、纤维或小于5毫米的碎片组成[4]。全球每年产生的塑料量约为3.59亿吨[4]。到2050年，估计将有120亿吨塑料垃圾（大部分不可回收）在环境中积累[5]。塑料在环境中的积累主要是由于它们通过物理化学过程逐渐分解成MPs。人类通过多种途径接触到MPs，包括皮肤接触、吸入和摄入，其中摄入是最主要的途径[6]。平均而言，成年人每周摄入约5克塑料，大约相当于一张信用卡的重量[7]。MPs在各种环境、食品和饮用水中的存在已有大量记录[8]。在人类生物样本中（包括尿液[9]、粪便[10]、血液[10]、结肠切除组织[11]、胎盘和胎粪[12]）中也检测到了MPs，表明其普遍存在。因此，迫切需要全面评估MPs的不良健康影响。
已有研究报道在人类粪便中检测到MPs，包括PET（聚对苯二甲酸乙二醇酯微粒）、PA（聚酰胺微粒）和PP（聚丙烯微粒）等[13]。然而，关于PET、PA和PP微粒的研究仍然有限。其中，广泛用于食品包装材料的聚苯乙烯（PS）微粒[14][15]被用来模拟人体暴露情况[16][17]，以揭示它们对IBD的有害作用及其潜在机制。研究表明，5微米的PS微粒会在小鼠肠道中积累并破坏肠道屏障[18][19]，并显著上调小鼠结肠中的炎症细胞因子（TNF-α、IL-1β和IFN-γ）的表达[20][21]。然而，大多数上述研究仅使用了单一粒径的MPs。相比之下，临床分析显示人类粪便中的MPs具有多种粒径（多分散系统：4.4–333.2微米）[13]，这表明之前的研究可能简化了人体暴露条件。因此，需要进一步研究以阐明多分散性MPs暴露对人类健康的影响。
在这项研究中，我们使用了四种粒径（5、50、100和200微米）的多分散性聚苯乙烯微球（PS-MS），按1:1:1:1的比例，研究它们对硫酸葡聚糖钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎的影响。由于大多数关于MPs的研究通常使用单一粒径[20][21]，我们的设计相比以往的研究具有优势。关于MPs的暴露剂量，我们给予每公斤体重10毫克的剂量，相当于每只小鼠每周摄入1.4毫克的MPs。这一剂量在环境上是合理的，如先前研究所描述的那样[22]。
实验材料
本研究共使用了148只6周龄的雄性C57BL/6J小鼠，这些小鼠来自位于中国北京的华福康生物技术有限公司。小鼠被饲养在环境条件可控的笼子里，温度保持在24±1°C，相对湿度为55%±5%，并保持稳定的12小时光照-黑暗周期。动物可以自由摄取食物和水。所有实验操作均按照实验室动物福利委员会的批准方案进行。
多分散性聚苯乙烯微球（PS-MS）对实验性结肠炎的影响
为了评估多分散性PS-MS对IBD的影响，小鼠每天按每公斤体重毫克剂量接受不同粒径（5、50、100和200微米，比例为1:1:1:1）的PS-MS处理，持续35天。28天的PS-MS处理后，用2.5%的硫酸葡聚糖钠（DSS）诱导结肠炎，之后继续给予PS-MS或使用无菌PBS作为对照组，持续5天，随后是两天的恢复期（图1A）。接受DSS+PS-MS处理的小鼠表现出明显的
讨论
微塑料（MPs）作为普遍存在的环境污染物，在人体组织中的检出越来越多，引发了对其潜在健康影响的担忧[33][34][35]。研究表明，直径为5微米的单分散性聚苯乙烯微粒（PS-MPs）会增加小鼠结肠中的炎症标志物表达[20][21][36]。然而，多分散性聚苯乙烯微球（PS-MS）（包含多种粒径）对肠道健康的影响尚未明确
结论
总体而言，我们的研究结果表明，多分散性PS-MPs通过调节微生物群-丁酸盐-PPARγ通路促进了IBD的发生。虽然PS-MS单独使用不会引起结肠炎症，但显著增加了DSS诱导的结肠炎的严重程度。数据表明，PS-MS可能在无明显结肠炎症的剂量下增强肠道对炎症刺激的敏感性。
环境影响声明
微塑料在环境中普遍存在，并可通过水生生物、动物和人类进入食物链。微塑料对健康有多种影响，包括癌症、呼吸系统疾病和氧化应激等。然而，微塑料导致全球IBD发病率上升的潜在机制尚未得到研究。在本研究中，我们首次发现多分散性PS-MS通过减少产生短链脂肪酸（SCFA）的微生物群来加剧小鼠的DSS诱导的结肠炎
作者贡献声明
吴振龙：撰写、审稿和编辑、方法学。
陈胜：撰写、审稿和编辑。
徐一飞：验证、方法学。
傅清瑶：验证、方法学。
翟志安：撰写、审稿和编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、方法学。
杨颖：验证、方法学。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的财务冲突或个人利益关系。
致谢
我们感谢国家自然科学基金（项目编号31625025和32000082）和中国农业大学2115人才发展计划对研究的支持。
