数字眼动追踪新标记物：超越血浆生物标志物，精准筛查认知障碍

《Alzheimers & Dementia》：A novel eye-tracking digital marker outperforms plasma biomarkers in detecting cognitive impairment

本研究验证了一种结合视觉空间任务与回忆任务的新型数字眼动追踪范式。研究发现，整合的眼动追踪标记物组合在区分认知正常与认知受损（包括轻度认知障碍和痴呆）方面，其诊断性能（曲线下面积(AUC) = 0.865）优于血浆Aβ42/40、p-Tau217、GFAP、NfL等生物标志物。眼动标记物与阿尔茨海默病（AD）核心病理，特别是tau蛋白沉积密切相关，为社区大规模、无创、灵敏的认知障碍筛查提供了功能性的数字生物标记物解决方案。

研究背景

认知功能，特别是老年人的认知能力下降，是影响生活质量和健康寿命的关键问题。阿尔茨海默病（AD）作为一种进行性神经退行性疾病，其核心病理特征为大脑皮层中β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经纤维tau蛋白缠结的聚集，并最终导致神经退行性病变和认知衰退。因此，早期发现认知下降对于及时干预、延缓疾病进展至关重要。传统的神经心理学量表对早期认知障碍的检测敏感性有限。而脑脊液（CSF）生物标志物或正电子发射断层扫描（PET）成像等检测方法虽然能反映疾病相关的病理生理变化，但其侵入性和高昂成本限制了广泛应用。血浆生物标志物，如Aβ_42/40、磷酸化tau蛋白（p-Tau₂₁₇）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链（NfL），与通过CSF和PET测量的AD病理存在显著关联，但同样面临侵入性、成本高、重复检测可靠性不佳等局限。因此，迫切需要开发一种无创、经济、便捷且灵敏的方法，用于在社区环境中大规模筛查认知障碍。

眼动追踪为研究行为与神经功能之间的关系提供了宝贵手段。该技术通过记录注视和扫视来捕获眼球运动信息。AD患者的动眼神经损伤包括扫视、注视和平滑追踪障碍。既往研究发现，AD患者的注视时间比健康对照短，表现出更高的扫视频率、更不准确的扫视运动，并且追踪目标的时间更少。然而，现有的眼动范式设计相对简单，交互性差，可提取的标记物有限，准确性有待提高。因此，有必要开发一种新型的、便捷、快速且能高精度诊断认知障碍患者的眼动追踪范式。

研究方法

本研究是一项前瞻性研究，从浙江大学医学院附属第一医院和社区队列中招募了276名参与者。所有参与者均按照美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）标准接受了全面的临床评估。参与者分为认知未受损（CU）组和认知受损（CI）组，后者包括轻度认知障碍（MCI）和痴呆患者。所有参与者完成了一项新型数字眼动追踪测试，该范式结合了一个持续90秒的视觉空间任务和一个包含即时回忆与延迟回忆的回忆任务。任务中，参与者操作一个球体消除目标方块，同时记录其眼球运动。研究从中提取了11个眼动追踪数字标记物。同时，一部分参与者还提供了生物样本并接受了神经影像学检查，包括血浆生物标志物（Aβ_42/40, p-Tau₂₁₇, GFAP, NfL）检测、结构性磁共振成像（MRI）、Aβ PET和tau PET扫描。

研究采用广义线性模型（GLM）比较两组间的眼动标记物差异，控制年龄、性别和教育年限的影响。通过Spearman相关分析探究眼动标记物与AD核心病理、脑结构（如残差海马体积(rHCV)）及认知功能（简易精神状态检查(MMSE)得分）之间的关系。研究还应用随机森林、支持向量机和L¹逻辑回归三种机器学习方法，筛选有价值的眼动标记物，并投票选出前5个标记物生成一个综合的眼动标记物组合。最终，通过受试者工作特征曲线下面积（AUC）和效应大小（Cohen's d），将眼动标记物组合的诊断性能与血浆生物标志物进行比较。

研究结果

1. 1.
   人群特征：CI组参与者年龄更大，受教育年限更少，MMSE和蒙特利尔认知评估（MoCA）得分显著低于CU组。在有血浆生物标志物的亚组中，CI组的Aβ_42/40水平显著降低，而GFAP、NfL和p-Tau₂₁₇水平显著升高。在神经影像学亚组中，CI组的Aβ PET和tau PET标准化摄取值比（SUVR）更高，大脑皮层厚度更薄，残差海马体积（rHCV）更小。
2. 2.
   眼动标记物的组间差异：在11个眼动标记物中，有10个在CU和CI组间存在显著差异。与CU组相比，CI组表现出更高的耗时率（TCR）、球体运动路径长度（SMPL）、眼动路径长度（EMPL）、对方块的注视次数（FC_cube）和注视时间（FT_cube）以及扫视次数（ST），同时，其即时回忆任务得分（IRTS）、延迟回忆任务得分（DRTS）、球体速度（BV）以及球体运动轨迹与眼动轨迹之间的相关性（CR）则更低。
3. 3.
   与AD病理、脑结构和认知的关联：眼动标记物与AD核心生物标志物存在显著关联。其中，血浆p-Tau₂₁₇和tau PET与眼动标记物的相关性最强。例如，血浆p-Tau₂₁₇与TCR、ST呈正相关，与IRTS、DRTS呈负相关。tau PET与TCR、SMPL、ST的增加及IRTS的减少显著相关。眼动标记物也与脑结构完整性和认知表现相关，例如，rHCV与SMPL负相关，MMSE得分与TCR、SMPL、ST负相关，而与IRTS、DRTS正相关。
4. 4.
   对认知障碍的预测能力：单个眼动标记物在区分CI和CU方面表现出不同的准确性。其中，IRTS和ST显示出优秀的诊断效用，AUC分别为0.83和0.80。通过机器学习整合了DRTS、IRTS、ST、FT_cube和SMPL的眼动标记物组合表现最为优异，其AUC达到0.865。这一诊断性能超过了所有测试的血浆生物标志物：血浆GFAP（AUC=0.804）、NfL（AUC=0.826）、p-Tau₂₁₇/Aβ₄₂（AUC=0.801）、p-Tau₂₁₇（AUC=0.769）和Aβ_42/40（AUC=0.699）。
5. 5.
   效应大小比较：眼动标记物组合在区分两组时显示出最大的效应大小（Cohen's d = 1.499），显著超过所有血浆生物标志物（GFAP: d=1.243; p-Tau₂₁₇: d=1.180; p-Tau₂₁₇/Aβ₄₂和NfL: d=0.821; Aβ_42/40: d=-0.598），进一步证实了其优越的判别能力。
6. 6.
   在非痴呆个体中的敏感性：在CU和MCI个体中，眼动标记物组合与AD相关血浆生物标志物（Aβ_42/40, pTau₂₁₇, GFAP, NfL, pTau₂₁₇/Aβ₄₂）的关联性强于MMSE得分。这表明眼动标记物组合可能对早期认知衰退更为敏感。

讨论与结论

本研究表明，整合的数字眼动追踪标记物组合是识别认知障碍的高度敏感和特异的工具，其诊断准确性和效应大小均优于已确立的血浆生物标志物。眼动标记物的效力源于其与AD核心病理，特别是tau病理、神经退行性变以及临床认知功能的强关联，这为理解疾病进程提供了机制联系。

研究发现，眼动标记物与tau病理的相关性最强，提示眼动异常（特别是反映执行控制和快速记忆回忆的指标）与tau蛋白缠结病理的关系比与Aβ沉积更为密切。此外，在异质性临床CI人群中，反映神经炎症和轴突损伤的GFAP和NfL比更特异的AD标记物（p-Tau₂₁₇和Aβ_42/40）显示出更高的判别准确性，这可能是因为前者捕获了多种病因共有的广泛神经退行通路。然而，整合了多种功能指标的眼动标记物组合仍然超越了这些血浆指标，说明它通过量化实时认知功能，更直接地反映了AD病理累积后产生的功能性后果。

这项研究验证了数字眼动追踪作为一种无创、功能信息丰富的生物标志物的潜力。整合的眼动标记物组合提供了一种实用、可扩展的策略，可用于社区和临床环境中认知障碍的早期检测和大规模筛查。未来的研究方向包括在更大、更多样化的队列中进行纵向验证，评估其对疾病进展的监测能力，以及探索其在区分AD与其他类型痴呆中的作用。