《Alzheimers & Dementia》：Neuropsychiatric symptoms in preclinical and clinically manifest dementia: clusters and their health determinants
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本研究通过对意大利GERICO记忆门诊队列的1234名老年参与者进行机器学习的K均值聚类分析，揭示了痴呆临床前期和临床期神经精神症状（NPSs）的四种核心聚类模式，并明确了与各聚类特征性相关的代谢、内分泌等健康决定因素。研究结果表明，NPSs是跨越痴呆全程的重要行为综合征，其特定模式（如抑郁-焦虑-淡漠、妄想-激越-易激惹）与血脂异常、血糖控制、甲状腺功能障碍、体重过低等生物标志物存在差异关联，提示行为改变可能先于认知衰退出现，并具有潜在的生物学基础。这为基于NPSs的痴呆早期识别、分型及个体化干预提供了新思路。
1 背景
全球人口老龄化正导致与年龄相关的疾病负担加重，其中痴呆症影响着全球5500万人，预计到205年将增加近两倍。神经精神症状（Neuropsychiatric Symptoms, NPSs）在痴呆谱系中高度普遍，影响超过90%的患者，并可能加速认知衰退、恶化生活质量及导致更早的机构化照料。NPSs涵盖多个领域，包括认知/知觉性（如幻觉、妄想）、情感性（如抑郁、焦虑、淡漠、易激惹）、运动性（如徘徊、攻击性）、言语性（如尖叫、重复言语）以及植物神经性（如睡眠和食欲障碍）症状。这些症状高度异质性，经常共现，并倾向于聚集成不同的“亚综合征”，如情感性、精神病性、高活动性和淡漠性，暗示着其背后可能存在不同的机制。
传统的因子分析或主成分分析等方法仅能捕捉这种复杂异质性的一部分，使得这些因素之间的相互作用及其与痴呆进展的关系仍不清楚。而基于机器学习的聚类方法允许对NPSs进行更精细的表征，并为理解可能指导未来干预策略的神经生物学通路提供了见解。尽管潜力巨大，这种方法在识别显性痴呆及其临床前期的NPSs模式方面仍相对使用不足。
虽然大多数研究集中在显性痴呆上，但NPSs可能出现得更早，可能在临床无症状的临床前期阶段，甚至在认知症状出现前数十年就已显现。研究表明，约80%的β-淀粉样蛋白（Aβ）阳性的主观认知下降（Subjective Cognitive Decline, SCD）个体报告了NPSs，并且淡漠和焦虑与Aβ积累、脑萎缩以及无痴呆老年人群的加速认知衰退相关。NPSs的表现在临床前期和显性痴呆阶段可能不同。尽管抑郁——一种核心情感性NPS——可能在两个阶段都很常见，但非情感性NPSs可能更早显现，甚至在认知未受损的个体中也是如此。迄今为止，情感性和非情感性NPSs在预测神经认知障碍进展中的作用在很大程度上仍未得到探索。
一些已被确认为痴呆风险因素的社会人口学（如年龄、性别、教育程度、婚姻状况）和生物学因素（如心脏代谢疾病、炎症），也已被发现与轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）和早期阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）的NPSs发生和严重程度相关。然而，它们在临床前期阶段的影响仍然未知，这阻碍了早期发现和有针对性的预防策略。
本研究旨在通过基于机器学习的聚类方法，识别意大利老年人群中（包括伴有和不伴有临床显性痴呆的个体）的NPSs模式，并描述其相关的健康相关因素，包括心理社会及临床特征。
2 方法
2.1 研究人群
这项横断面研究数据来源于GERIatric COgnitive evaluation（GERICO）队列，这是一项针对转诊至意大利佩鲁贾大学医学与外科学院老年科认知障碍与痴呆中心的记忆门诊的老年人的持续研究。在2015年2月至2023年6月招募的1731名个体中，排除了483名缺乏神经精神量表（Neuropsychiatric Inventory, NPI）数据和14名诊断为癫痫的参与者，最终纳入了1234名伴有或不伴有痴呆的参与者进行分析。患有既定原发性精神疾病诊断的个体未纳入本研究。我们的记忆门诊主要评估年龄≥65岁、疑似患有与年龄相关的认知障碍的个体。
通过由经过培训的护士、神经心理学家和老年病学家进行的常规临床检查，评估了社会人口学和人体测量学因素、医疗状况、药物使用和认知功能的信息。禁食后采集血样并在佩鲁贾大学医院的中心实验室进行分析，包括血脂、甲状腺功能、胰岛素相关失调（如葡萄糖和糖化血红蛋白[HbA1c]）以及维生素D和B12的指标组合。
2.2 认知障碍的临床评估
作为认知障碍与痴呆中心记忆门诊标准的多维老年评估的一部分，进行了全面的神经心理学评估。该评估涵盖常规血液检查、身体健康、认知、心理健康、功能能力、社会和环境因素，并支持认知障碍的临床诊断，以及进行脑计算机断层扫描（Computed Tomography, CT）和/或磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）以排除继发性认知障碍的原因。
在本研究中，参与者使用临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating, CDR）进行分组，无痴呆定义为CDR 0至0.5，痴呆定义为CDR ≥1。这些基于CDR的分组与认知障碍与痴呆中心记忆门诊的老年病学家作为常规诊断程序做出的SCD、MCI和痴呆的临床诊断进行了交叉核对和确认。
SCD定义为无客观神经心理学缺陷，基于个体自述的记忆和/或其他认知能力相对于其先前水平下降。MCI定义为神经心理学测试存在客观认知障碍，但无痴呆，且日常功能保留。痴呆诊断遵循《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）的主要神经认知障碍标准，亚型包括阿尔茨海默病痴呆、血管性痴呆（Vascular Dementia, VaD）和混合性痴呆（AD和VaD的临床特征共存），基于标准诊断标准。
2.3 神经精神症状的评估
使用神经精神量表评估NPSs。NPI是一种对认知障碍个体的看护者进行的结构化访谈，旨在评估12种行为症状：妄想、幻觉、激越/攻击性、抑郁/心境恶劣、焦虑、淡漠、欣快、脱抑制、易激惹、异常运动行为、夜间行为障碍/睡眠障碍以及食欲/进食障碍。根据NPI评分，每种行为症状的得分由其频率和严重程度相乘得出，范围从0到12，NPI总分是12种行为症状得分的总和。
2.4 健康相关因素的评估
2.4.1 社会人口学因素、人体测量学和功能状态
教育程度基于最高正规教育水平分为低（≤8年）和高（>8年）。婚姻状况分为“未婚”（包括单身、离异或丧偶）和“已婚/处于关系中”（包括同居）。体重指数（Body Mass Index, BMI）计算为体重除以身高的平方，并分类为体重过轻、正常体重、超重或肥胖。使用日常生活活动能力（Activities of Daily Living, ADLs）和工具性日常生活活动能力（Instrumental Activities of Daily Living, IADLs）评估日常功能。使用15项老年抑郁量表（Geriatric Depression Scale-15, GDS-15）评分≥5进行抑郁症状筛查。使用简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）筛查整体认知障碍。
2.4.2 慢性医疗状况
使用国际疾病分类第10版（ICD-10）从多个来源的数据中识别慢性医疗状况。药物使用使用解剖学治疗学化学分类系统（ATC）进行评估。高血压、糖尿病、高脂血症、甲状腺功能等均基于病史、用药和/或实验室参考值进行定义和分类。
使用老年累积疾病评定量表（Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics, CIRS-G）评估共病指数，该量表评估14个身体系统常见衰老相关疾病的存在与否。计算疾病严重程度指数和共病指数。
2.5 统计分析
2.5.1 通过机器学习识别NPSs聚类
使用K均值算法识别NPSs聚类，这是一种无监督机器学习方法，根据与聚类质心的接近程度将个体观察值分配给单个聚类。评估了k=2到6的聚类解；每个模型的最佳聚类数量通过肘部图、惯性（inertia）和轮廓系数（silhouette score）确定。为了增强可解释性，为所有四种聚类解决方案可视化了每个聚类的症状特征。对于每个聚类，绘制了12个NPI域的平均严重程度。这些特征图说明了主要症状，并允许跨聚类比较症状分布。最后，估计了定义每个聚类质心的所有平均症状得分。
为了评估聚类结果对NPSs评分顺序性质的稳健性，进行了敏感性分析，其中使用曼哈顿距离和高尔距离度量重复进行K中心点聚类。将得到的聚类解与原始的欧几里得K均值解使用调整兰德指数进行比较。
2.5.2 NPSs聚类的特征描述
使用卡方检验、单因素方差分析（ANOVA）和Kruskal-Wallis检验分别检查分类变量、正态分布连续变量和非正态分布连续变量在各聚类间社会人口学和健康相关特征的差异。为控制多重比较导致的I类错误膨胀，在所有单变量检验中应用了错误发现率校正。
对于第2.5.1节描述的所有四种聚类模型，估计了多项逻辑回归模型。每个模型包含相同的预测因子集：社会人口学、功能状态、临床状况、血液生物标志物和认知功能。以无/极少NPSs聚类为参考，估计了聚类分配与潜在社会人口学和健康相关决定因素之间关联的比值比及其95%置信区间。计算方差膨胀因子以评估预测因子间的多重共线性。
3 结果
在总样本中，最优聚类解揭示了四个不同的聚类。聚类0是最大的，反映了无/极少的NPSs，因此被选为参考组。聚类1以较高的抑郁和淡漠伴中度焦虑为特征。聚类2主要具有高抑郁和高焦虑，但淡漠极少。聚类3以妄想、激越和易激惹为标志。在无痴呆和痴呆亚组中观察到相似的模式。
聚类0具有最低的低教育程度和已婚/处于关系中的比例，认知未受损和SCD个体的比例最高，共病最少。聚类1主要包括女性，低教育程度、未婚、痴呆和慢性共病的患病率最高。聚类2女性比例最高，未婚，平均MMSE得分最高，MCI比例最大。聚类3包括年龄最大的参与者，主要为男性，低教育程度，已婚/处于关系中。该聚类表现出最严重的NPSs，中位MMSE得分最低，痴呆患病率最高，功能障碍最严重，共病也最严重。
3.1 按痴呆状态划分的NPSs聚类
为了评估整个痴呆连续谱中NPSs模式的差异，分别对患有和不患有痴呆的参与者进行了聚类，每组揭示了三个聚类。在两组中，聚类0都是最大的。聚类的症状特征图分别展示了痴呆和无痴呆亚组中每个聚类在所有12个NPI域的平均严重程度。
3.1.1 痴呆亚组：聚类特征
聚类0包括轻度痴呆参与者比例较高，临床AD比例最高。聚类1和聚类2在患有中度至重度混合性痴呆的参与者中占主导，其中VaD在聚类1中比聚类2更常见。聚类1主要为女性，低教育程度，药物使用最多。聚类2主要包括年龄较大的个体，体重过轻患病率最高，GDS抑郁症状评分低，MMSE和IADL得分最低，NPI总分最高，高密度脂蛋白胆固醇最低。
3.1.2 无痴呆亚组：聚类特征
与聚类0相比，聚类1的特征是未婚比例最高，共病负担、药物使用和MCI比例最高。聚类2主要为女性，低教育程度。聚类1和聚类2的ADL和/或IADL均较聚类0降低，尽管仍在未受损范围内。
4 讨论
本研究通过数据驱动的方法，在大型、特征明确的记忆门诊队列中识别了跨越痴呆临床前期和临床期的不同NPSs聚类。研究结果强调了NPSs作为具有不同人口统计学、认知、功能和代谢特征的行为综合征的重要性，表明行为改变可能先于可检测的认知衰退出现。特定的临床和代谢因素——包括血脂异常、血糖控制、甲状腺功能障碍和体重过轻状态——与NPSs聚类存在差异关联，表明NPSs可能反映了具有生物学基础的变化，而非非特异性的行为改变。
本研究的局限性包括横断面设计限制了因果推断，样本主要来自单一意大利记忆门诊队列可能限制普适性，以及NPI基于看护者报告可能引入偏差。未来的纵向研究需要阐明NPSs、代谢和内分泌失调与认知进展之间的时间关系。整合神经影像学、分子以及生活方式/风险行为数据可能有助于揭示潜在的机制，并识别早期检测的生物标志物。更好地理解NPSs在整个痴呆连续谱中的演变，可以为特定阶段的预防和个体化护理策略提供信息。
