《American Journal of Hematology》：Real-World Effectiveness and Safety of Ravulizumab in Patients With Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Evidence From the International PNH Registry
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本研究基于国际PNH登记库（NCT01374360）的真实世界数据，评估了新一代补体C5抑制剂Ravulizumab在PNH患者中的临床疗效与安全性。结果显示，无论是在既往使用过依库珠单抗的患者还是C5i初治患者中，Ravulizumab均能有效控制疾病活动（表现为乳酸脱氢酶[LDH]比值维持在接近正常水平），维持较高的免输血率，并展现出较低的严重不良血管事件（MAVE）发生率。研究结论有力地支持了Ravulizumab作为PNH一线治疗选择的地位。
引言
阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种罕见的血液系统疾病，其特征是未端补体系统的异常激活，可导致严重的发病率和死亡率。症状包括腹痛、疲劳、血红蛋白尿、溶血性贫血、器官损伤、肺动脉高压、呼吸短促和血栓事件（TE），严重影响患者的生活质量。目前，通过使用未端补体成分5抑制剂（C5i），如依库珠单抗（Eculizumab）或其第二代衍生物Ravulizumab，来抑制补体活性，已成为PNH的标准治疗。Ravulizumab在依库珠单抗的基础上进行了药代动力学优化，实现了更长的给药间隔（每8周一次）。尽管关键临床试验已证实了Ravulizumab的长期疗效和安全性，但其真实世界的有效性证据仍然有限。国际PNH登记库（NCT01374360）是最大的全球性PNH真实世界数据库。本研究旨在利用该登记库的数据，评估Ravulizumab在真实世界中的有效性和安全性，并描述患者开始C5i治疗时的人口学和临床特征。
方法
本研究人群来自国际PNH登记库，纳入了截至2024年7月1日登记的、年龄在18-65岁、接受Ravulizumab治疗至少6个月的PNH成人患者。患者根据既往是否使用过依库珠单抗被分为“依库珠单抗经治组”和“C5i初治组”。基线定义为开始Ravulizumab治疗的日期。评估的治疗结局包括：从基线到治疗后6、12、18、24个月随访时，乳酸脱氢酶（LDH）比值（定义为LDH浓度除以正常值上限[ULN]）、血红蛋白（Hb）和估算肾小球滤过率（eGFR）的变化；从基线到最后一次记录随访期间红细胞（RBC）输注依赖性的变化和输注单位数；Ravulizumab治疗期间及之前主要不良血管事件（MAVE，包括TE）、脑膜炎球菌感染和死亡的发生率；以及Ravulizumab治疗中断的频率和原因。统计分析主要采用描述性统计方法。
结果
3.1 患者人口统计学和基线特征
最终共分析了226例患者的数据（依库珠单抗经治组203例，C5i初治组23例）。两组患者在人口学和基线特征上存在一些差异。例如，C5i初治组中女性比例更高（69.6% vs. 50.2%），而依库珠单抗经治组中白种人比例更高（68.8% vs. 47.8%）。与依库珠单抗经治组相比，C5i初治组有更高比例的患者有骨髓疾病史（59.1% vs. 40.8%）。在基线实验室指标上，C5i初治组的LDH中位数（1234.0 U/L）和LDH比值中位数（5.2×ULN）远高于依库珠单抗经治组（257.0 U/L和1.0×ULN），符合其入组要求（LDH比值≥1.5×ULN）。
3.2 至24个月随访期间实验室指标的变化
在依库珠单抗经治组中，LDH比值在基线至24个月的随访期间维持在1.0至1.1×ULN之间，接近正常水平。Hb水平和eGFR在整个随访期间也保持稳定。
在C5i初治组中，开始Ravulizumab治疗后，LDH比值从基线的5.2×ULN显著下降至6个月随访时的1.4×ULN，并在24个月随访时进一步降至1.1×ULN。同时，Hb水平从基线的9.6 g/dL上升至6个月时的11.3 g/dL，eGFR也从97.6 mL/min/1.73 m2升至106.5 mL/min/1.73 m2，并在后续随访中得以维持。
3.3 红细胞输注与免输血状态
在依库珠单抗经治组中，基线前12个月内接受过红细胞输注的患者比例（13.5%）与基线后12个月内（11.9%）相比略有下降，红细胞输注率变化不大。
在C5i初治组中，接受红细胞输注的患者比例从基线前12个月的39.1%显著下降至基线后12个月的21.7%，相应的红细胞输注率也从3.1单位/人年大幅降至0.8单位/人年。
总体而言，在开始Ravulizumab治疗后6个月和12个月，依库珠单抗经治组患者的免输血比例与基线相比没有显著变化。而C5i初治组患者的免输血比例在治疗后有所上升并得以维持。
3.4 Ravulizumab治疗中断
总共有11例（5.4%）依库珠单抗经治患者和2例（8.7%）C5i初治患者中断了Ravulizumab治疗。在依库珠单抗经治组中，最常见的中断原因是换用其他补体抑制剂或换回依库珠单抗。在C5i初治组中，中断原因包括换用其他补体抑制剂和疗效不足。
3.5 安全性
两组患者在开始Ravulizumab治疗后，经历MAVE和TE的患者数量和发生率均有所降低。在依库珠单抗经治组中，在未接受任何C5i治疗期间，MAVE发生率为6.4/100人年；在接受依库珠单抗治疗期间，降至0.8/100人年；而在换用Ravulizumab后，进一步降至0.4/100人年。在C5i初治组中，未治疗期的MAVE发生率为2.7/100人年，而在开始Ravulizumab治疗后，未报告任何MAVE或TE事件。
两组患者在Ravulizumab治疗期间均未发生脑膜炎球菌感染。依库珠单抗经治组有1例患者在Ravulizumab治疗期间死亡（发生率0.2/100人年），死因（肾细胞癌）被认为与治疗无关。C5i初治组无死亡报告。
讨论
本研究是迄今为止关于Ravulizumab治疗PNH的最大规模国际真实世界数据集分析，为弥补相关证据缺口提供了重要信息。研究证实，无论是在既往已通过依库珠单抗实现疾病控制的患者，还是在C5i初治患者中，Ravulizumab均能实现持续且良好的疾病控制。具体表现为：LDH比值维持在正常范围附近（低于与血栓风险增加相关的1.5×ULN阈值），血红蛋白水平稳定，肾功能得以保全。治疗12个月时，高达86.8%的依库珠单抗经治患者和76.5%的C5i初治患者实现了免输血。MAVE和TE的发生率很低，且未出现新的安全性信号。这些结果与关键临床试验的数据一致，强化了Ravulizumab在真实世界中的有效性和安全性证据，支持其作为PNH一线治疗的选择。
本研究的局限性包括注册表分析常见的观察性设计、数据不完整以及缺乏主动随访等。此外，C5i初治组的患者数量较少，导致数据有限。
结论
这项真实世界研究表明，对于PNH患者，使用依库珠单抗获得的临床改善在换用Ravulizumab后得以维持。该分析提供了迄今最大规模的Ravulizumab在PNH中的真实世界数据，证实了其在不同患者群体中的有效性和安全性，支持其在临床实践中作为可用情况下的首选一线治疗。
