《American Journal of Hematology》：Epidemiology of Cancer-Associated Venous Thromboembolism Across the United States
编辑推荐：
本篇综述利用覆盖全美、具有代表性的大型电子健康记录数据集，首次全面描绘了美国癌症相关静脉血栓栓塞（VTE）的流行病学特征。研究发现，癌症诊断后12个月VTE累积发生率为3.7%，其中胰腺癌、胆/胆囊癌患者风险最高。晚期分期、化疗方案是主要风险因素。VTE的发生与死亡率增加独立相关。研究结果为精准识别高危人群、优化防治策略提供了关键证据。
引言
癌症是血栓形成的重要风险因素，据估计高达20%的癌症患者在其病程中会发生静脉血栓栓塞（VTE）。癌症相关血栓形成（CAT）会中断或延迟治疗计划，是癌症患者发病和死亡的主要驱动因素之一。随着新型治疗方法的涌现和生存期的延长，CAT的发生率并未下降。因此，持续重新评估CAT及其风险因素至关重要。过往的流行病学研究常因患者人群的同质性（如仅限于单一州、缺乏种族/民族数据、性别偏倚等）而受限。本研究旨在利用一个能够代表美国整体人群的数据集来评估CAT的发生率。我们使用了Epic Cosmos数据集，这是一个由Epic电子健康记录（EHR）系统社区协作创建的数据集，整合了患者在不同医疗系统中的住院和门诊病历。截至2025年7月9日，Cosmos包含来自4个国家的3亿患者，其中大部分来自美国，覆盖所有50个州，在年龄、种族、民族、保险覆盖等方面与全美人口普查数据具有可比性。利用这个当代、纵向的EHR数据集，我们开展了一项回顾性队列研究，以描述美国癌症患者CAT的发生率、随时间的变化趋势，及其与癌症类型、治疗、种族、民族、地理区域等多种变量的关联。
方法
本研究使用了来自Epic Cosmos的回顾性数据。Cosmos是一个动态更新的数据集。研究分析基于2025年7月9日的专家确定去识别化（EDDI）数据更新。
参与者：我们构建了一个队列，纳入2018年1月1日至2023年12月31日期间在符合条件的美国医疗系统接受治疗、新诊断为实体瘤和血液恶性肿瘤的成人患者。为最小化数据缺失风险，我们只纳入了在整个研究期间持续贡献完整、连续的癌症相关EHR数据（涵盖住院和门诊）的机构。我们进一步从符合条件的站点中定义了两个活动队列进行分析。主要队列包括所有新诊断的癌症患者（索引日期=癌症诊断日期）。次要队列包括在癌症诊断后90天内也接受了全身治疗的患者子集（索引日期=全身治疗开始日期）。
为定义新诊断的癌症，每位患者必须在研究期间的选择性面对面（F2F）就诊和科室类型中，拥有至少两个间隔>30天的侵袭性癌症ICD-10-CM编码作为账单最终诊断或就诊诊断。排除了非黑色素瘤皮肤癌、首次诊断癌症与最常出现的癌症不同、癌前病变、无原发部位的未明确或继发性转移性ICD-10-CM编码的患者，或在首次癌症诊断前一年内（包括2017年）有癌症诊断编码或接受过全身治疗的患者。为定义新的全身治疗，我们在癌症诊断日期后提取了新处方或给予的抗肿瘤药物，使用First Databank药物数据库的治疗分类。药物被分类为细胞毒性化疗、免疫检查点抑制剂、靶向治疗或内分泌治疗。全身治疗暴露被建模为非分层、时变协变量。在癌症诊断后90天内接受治疗定义了治疗队列，而在诊断后365天内接受治疗则用于多变量分析中建模时变治疗暴露。
在最终分析队列中，我们还从癌症诊断索引日期起应用了额外的回顾性和随访排除标准。其他排除标准包括年龄<18岁或>100岁、索引日期前死亡、最高癌症分期为0、索引日期时有活性抗凝药物处方、或既往6个月内有急性VTE诊断。
结局：主要结局是偶发VTE，定义为首次发生急性肺栓塞（PE）、下肢深静脉血栓（LE-DVT）或上肢深静脉血栓（UE-DVT）。我们使用了先前验证的ICD-10-CM和基于药物的表型算法来定义偶发VTE。次要结局包括全因死亡及其与VTE类型和发生时间的关联。
协变量：基于临床已知的VTE风险因素确定基线变量，包括人口学特征、癌症类型与分期、治疗方案、合并症、实验室指标、VTE病史等。由于报告的癌症分期缺失率较高（~50%），我们进一步使用ICD-10-CM编码来定义转移性疾病。晚期分期随后被确定为III-IV期或具有转移性ICD编码。
统计分析：使用描述性统计检查分类变量和连续变量的分布。使用考虑死亡为竞争风险的累积发生率函数来估计VTE发生率。使用多变量Cox回归计算风险比（HR），并评估基线变量和全身治疗启动（时变协变量）与12个月内VTE风险的关联。考虑到队列规模巨大，几乎所有协变量在单变量检验中都可能达到统计学显著性，我们使用交叉验证的LASSO模型来选择具有统计稳健性和临床相关性的特征。对于死亡率分析，我们使用多变量Cox回归来检验VTE发生类型（时变协变量）与12个月死亡率之间的关联，并调整与死亡相关的混杂因素。
结果
参与者特征：截至2025年7月9日，Cosmos中有来自256个站点的3亿独特患者。应用排除标准后，我们的最终队列包括1,628,626名患者（女性858,935人 [52.7%]；中位[IQR]年龄66 [58-74]岁），来自173个医疗系统，时间跨度为2018年1月1日至2023年12月31日。大多数患者自认为是白人（1,314,927；80.7%），其次是黑人（200,026；12.3%）、西班牙裔（91,881；5.6%）和亚裔/太平洋岛民（52,852；3.2%）。最常见的癌症类型是乳腺癌（366,213 [22.5%]）、前列腺癌（272,572 [16.7%]）、肺癌（151,947 [9.3%]）和结直肠癌（108,150 [6.6%]）。在报告分期的患者中，14.0%在诊断时已发生转移。566,258名患者（34.8%）在癌症诊断后3个月内接受了全身治疗。
VTE发生率与抗凝药物使用：在排除癌症诊断前的近期事件后，癌症诊断后6个月和12个月的新发VTE发生率分别为2.68%（95% CI 2.66%-2.70%）和3.66%（95% CI 3.63%-3.69%）。值得注意的是，66%的偶发VTE事件是在住院环境中发现的。在诊断后90天内接受全身治疗的队列（n=566,258）中，治疗后6个月和12个月的新发VTE发生率更高，分别为4.36%（95% CI 4.30%-4.41%）和5.68%（95% CI 5.62%-5.74%）。VTE发生率在6年间保持稳定。
累积发生率曲线显示，在所有VTE亚型中，治疗队列的VTE发生率均高于总体癌症队列。到60个月时，总体队列的VTE累积发生率为5.71%（95% CI 5.68%-5.75%），治疗队列为8.40%（95% CI 8.33%-8.47%）。
在总体队列和治疗队列中，胰腺癌（12.0% [95% CI 11.7%-12.4%]， 13.6% [95% CI 13.1%-14.1%]）、胆/胆囊癌（10.8% [95% CI 10.3%-11.3%]， 13.6% [95% CI 12.7%-14.5%]）和急性淋巴细胞白血病（ALL）（11.1% [95% CI 9.9%-12.3%]， 12.7% [95% CI 11.1%-14.1%]）患者在12个月时的VTE发生率最高。在总体队列中，黑色素瘤（1.7%）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）（1.6%）和前列腺癌（1.1%）患者的12个月VTE发生率最低。在某些癌症类型中，当患者接受治疗时，VTE发生率增加了两倍以上，包括膀胱癌、肉瘤、睾丸癌、子宫癌、肾癌和黑色素瘤。
在发生VTE的患者中，79.0%在30天内收到了治疗性抗凝药物处方。抗凝药物处方的主要类型在研究期间发生了转变。阿哌沙班的处方比例从2018年的24.2%增加到2023年的62.1%，而其他抗凝药物的使用在同一时期下降，最明显的是低分子量肝素，从29.6%下降到8.5%。
与CAT相关的变量：多变量分析中，经LASSO回归筛选后纳入的变量包括年龄、性别、种族、体重指数（BMI）、癌症类型、癌症分期、癌症治疗、合并症、VTE病史、出血史、白细胞计数（WBC）、血红蛋白（Hb）、血小板计数（Plt）和白蛋白。癌症类型和分期与VTE风险的相关性最显著。与I期癌症患者相比，IV期癌症患者的VTE风险更高（HR 3.17；95% CI 3.02-3.32），且风险随分期稳步上升。与乳腺癌相比，胰腺癌（HR 3.3；95% CI 3.1-3.4）、胆/胆囊癌（HR 2.6；95% CI 2.5-2.6）和上消化道（GI）癌（HR 2.5；95% CI 2.4-2.6）的VTE风险最大。
全身治疗、年龄、男性、种族、较高的BMI、住院状态、瘫痪病史、VTE病史、WBC >11×109/L、Hb <10 g/dL、Plt >350×109/L和白蛋白 <3.5 g/dL均与VTE风险独立相关。与未治疗者相比，接受化疗（HR 1.9；95% CI 1.9-1.9）、免疫检查点抑制剂（HR 1.2；95% CI 1.2-1.3）和靶向治疗（HR 1.2；95% CI 1.2-1.2）的患者VTE风险更高，而接受内分泌治疗（HR 0.8；95% CI 0.8-0.8）的患者风险较低。自认为黑人的患者比白人患者的VTE风险更高（HR 1.35；95% CI 1.32-1.38），而自认为亚裔/太平洋岛民的患者风险较低（HR 0.72；95% CI 0.68-0.76）。农村性、社会脆弱性指数、地理区域、婚姻状况、主要语言、肾功能和肝功能未达到纳入阈值。
CAT对死亡率的影响：在调整基线混杂因素和全身治疗后，癌症诊断后第一年内发生的PE（HR 2.4；95% CI 2.4-2.5）、LE-DVT（HR 2.1；95% CI 2.1-2.2）和UE-DVT（HR 2.3；95% CI 2.2-2.4）均与同一时间窗内死亡率增加独立相关。癌症类型和分期也与死亡率增加独立相关；胰腺癌（HR 7.62；95% CI 7.33-7.93）和IV期/转移性（HR 6.48；95% CI 6.24-6.74）风险最高。
讨论
在这项大型、当代、全国性的队列研究中，我们提供了迄今为止美国癌症相关VTE最全面的流行病学评估。利用覆盖全美50个州、整合住院和门诊EHR数据的Epic Cosmos，我们发现CAT的12个月累积发生率为3.7%，但在需要早期全身治疗的患者中增加到5.7%。最强的风险因素是癌症类型、晚期分期和全身治疗，特别是基于细胞毒性化疗的方案。重要的是，癌症诊断后第一年内发生VTE与更高的死亡率独立相关，强调了血栓形成在这一人群中的临床影响。
另一个值得注意的发现是阿哌沙班作为处方抗凝药物的使用随时间增加，同时低分子量肝素、华法林和利伐沙班的处方减少。这与VTE治疗的总体趋势一致，也与越来越多的数据表明阿哌沙班是CAT安全有效的选择相一致。值得注意的是，我们观察到的趋势是在队列中发生CAT并在30天内收到治疗性抗凝药物处方的患者中。其余21%没有处方的患者可能代表那些长时间住院、在该时间段内死亡或转入临终关怀、或有出血事件禁忌使用抗凝药物的患者。
无论是否接受癌症治疗，胰腺癌、胆/胆囊癌和ALL患者在12个月时的VTE发生率最高。ALL风险增加可能与通常需要长期住院和频繁使用中心静脉导管有关，这与ALL患者12个月UE-DVT发生率也最高的发现一致。在接受治疗的患者中VTE发生率增加两倍以上的癌症类型（膀胱癌、肉瘤、睾丸癌、子宫癌、肾癌、黑色素瘤）可能反映了晚期疾病（通常需要全身治疗）和治疗本身促血栓形成效应的综合影响。在本研究中，全身治疗被大致分为化疗、免疫检查点抑制剂、靶向治疗和内分泌治疗。然而，这些类别日益异质化，它们对VTE风险的影响可能存在重要的组内差异。未来将抗癌治疗分类为更离散类别的研究可能有助于阐明特定疗法是否具有独特的血栓形成风险特征。
