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本研究是首项针对英国套细胞淋巴瘤患者在接受Brexucabtagene Autoleucel前桥接治疗的全面分析。文章通过多中心真实世界数据，比较了标准化疗、靶向治疗等不同桥接模式的疗效与安全性，揭示了标准化疗方案（特别是R-BAC方案）有更高的应答率，但桥接治疗疾病进展与CAR-T治疗后更低的客观缓解率（ORR）及更高风险的严重神经毒性（ICANS）相关，强调了在追求疗效的同时需平衡治疗毒性及造血功能保护。
引言
Brexucabtagene autoleucel（brexu-cel）是一种靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞疗法，自2020年获欧洲药品管理局有条件批准用于治疗≥2线（包括一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂）后的套细胞淋巴瘤患者。关键临床试验ZUMA-2报告了93%的客观缓解率，但在真实世界中，从批准到输注期间，疾病进展是导致患者脱落的主要原因，未能接受输注的患者预后极差。桥接治疗旨在稳定病情，确保患者能够接受CAR-T细胞输注，但其最佳策略、对不同风险患者的影响以及对最终疗效和安全性的影响，证据仍然有限。本研究旨在通过分析英国多个中心的真实世界数据，阐明桥接治疗在套细胞淋巴瘤中的应用模式及其对患者结局的影响。
患者与方法
研究纳入了2021年2月至2024年7月期间，在英国15个中心经国家CAR-T临床专家组批准的连续176例套细胞淋巴瘤患者。研究采用回顾性数据收集。桥接治疗定义为采集T细胞后至淋巴细胞清除前，为稳定病情而进行的淋巴瘤导向治疗。治疗模式被分为五类：不进行桥接或仅使用类固醇、靶向治疗、放疗±靶向治疗、利妥昔单抗±低剂量化疗、标准化疗±放疗。低剂量化疗指温和的口服方案，通常在门诊进行；标准化疗则指通常与中性粒细胞减少和/或住院相关的静脉治疗方案。使用卢加诺2014标准评估治疗反应，并根据美国移植与细胞治疗学会共识指南对细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征进行分级。
结果
患者特征与桥接治疗模式
在176例采集了T细胞的患者中，高达90%接受了桥接治疗。其中，53%的患者接受了标准化疗±放疗，23%接受了单独的靶向治疗。R-苯达莫司汀方案是最常用的化疗方案。与单独接受靶向治疗的患者相比，接受标准化疗±放疗的患者更可能具有东部肿瘤协作组体能状态评分为1、母细胞型疾病、肿块>5 cm以及乳酸脱氢酶升高。在多变量分析中，仅有ECOG PS 1与选择标准化疗±放疗而非单独靶向治疗显著相关。
桥接治疗应答与CAR-T细胞输注率
桥接治疗的总体客观缓解率为46%，完全缓解率为12%。标准化疗±放疗的客观缓解率最高，为58%，显著高于其他模式；而单独靶向治疗的客观缓解率最低，为23%。在多变量分析调整后，接受标准化疗±放疗的患者获得应答的几率几乎是其他患者的四倍。在具体方案中，利妥昔单抗、苯达莫司汀和阿糖胞苷方案与显著更高的客观缓解率相关，达到64%。疾病特征如TP53突变状态、乳酸脱氢酶水平等与桥接治疗应答无关。总体而言，84%的采集患者最终接受了CAR-T细胞输注，桥接治疗模式不影响输注率或从采集到输注的时间。
CAR-T细胞治疗的最佳反应与生存
CAR-T细胞治疗的最佳客观缓解率为87%，其中完全缓解率为81%。桥接治疗模式对CAR-T细胞的客观缓解率无显著影响。然而，桥接治疗后疾病进展的患者，其CAR-T治疗的客观缓解率显著低于桥接治疗后疾病稳定、部分缓解或完全缓解的患者。所有接受输注患者的12个月无进展生存率和总生存率分别为68%和75%。无论是桥接治疗的模式，还是对桥接治疗的反应，均未对输注后的无进展生存或总生存产生显著影响。在多变量分析中，与较差无进展生存相关的因素包括中枢神经系统疾病史、一线治疗后24个月内疾病进展、乳酸脱氢酶升高以及血小板计数低于75×109/L。
治疗毒性
94%的输注患者发生了细胞因子释放综合征，其中≥3级的占13%。桥接治疗模式或反应对细胞因子释放综合征的最高分级无影响。然而，桥接治疗后疾病进展的患者需要使用托珠单抗的比例更高，并且发生≥3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征的风险是其他患者的三倍以上。31%的患者在输注后30天内发生严重或危及生命的感染，桥接治疗模式或反应不影响此风险。
血液学毒性与非复发死亡率
与接受其他模式的患者相比，接受标准化疗±放疗的患者在第1个月和第3个月发生≥3级血小板减少症的风险更高。同样，他们在第1个月发生≥3级中性粒细胞减少症的风险也更高。相反，单独接受靶向治疗的患者发生这些严重血液学毒性的风险较低。在非复发死亡率方面，靶向治疗显示出比不桥接、利妥昔单抗±低剂量化疗或标准化疗±放疗更低的累积风险。值得注意的是，接受靶向治疗的患者早期（<90天）非复发死亡率为0%，而接受更强化疗方案的患者为13%。大多数早期非复发死亡事件发生在接受标准化疗±放疗的患者中，其中80%在死亡时中性粒细胞未恢复至>0.5×109/L，63%的死亡与败血症相关。
讨论
本研究证实，在英国，绝大多数接受brexu-cel治疗的套细胞淋巴瘤患者需要进行桥接治疗。临床医生倾向于对更高风险的患者使用更强化的治疗方案。尽管标准化疗方案，特别是R-BAC方案，能够带来更高的桥接治疗应答率，但这并未转化为输注后生存获益。桥接治疗后疾病进展与CAR-T治疗较低的客观缓解率和较高的严重神经毒性风险相关，凸显了有效控制疾病直至输注的重要性。然而，强化疗方案伴随更高的血液学毒性和早期非复发死亡率风险。因此，桥接治疗的目标应是在最小化毒性的前提下控制疾病。在选择桥接治疗方案前，应仔细评估患者的造血储备功能；输注后，需对迟发性血细胞减少症患者进行严密监测和强有力的支持治疗。未来，需要更有效且耐受性更好的桥接策略，例如新型BTK抑制剂或T细胞衔接器，以改善患者的治疗路径和最终结局。
结论
在brexu-cel治疗前，标准化疗方案（尤其是R-BAC）更可能使套细胞淋巴瘤患者获得疾病缓解。对桥接治疗有反应的患者，其CAR-T治疗的客观缓解率更高，发生严重神经毒性的风险更低，但未观察到生存获益。桥接治疗应以使用毒性最小的方案控制疾病为目标。在选择桥接治疗方案前审慎评估造血功能、输注后对迟发性血细胞减少进行严格管理、并优先考虑更有效和耐受性更佳的桥接策略，是未来临床实践需要关注的重点。
