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本文深入探讨了胃肠道(GI)作为SARS-CoV-2感染通路的作用。文章指出，胃肠症状是COVID-19的常见表现，并重点揭示了产生血清素的肠嗜铬细胞(EC细胞)是新冠病毒的关键靶点，其表达的神经纤毛蛋白-1(NRP1)与ACE2、TMPRSS2共同介导病毒入侵。研究发现，COVID-19患者的循环血清素水平升高，与症状严重程度及腹泻相关。文中分析了外周血清素通过5-HT受体（如5-HT1A、5-HT2A、5-HT4、5-HT7）和血清素转运体(SERT)调节免疫反应的复杂机制，并回顾了选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)在早期临床研究中显示出的潜在疗效。最后，文章讨论了血清素水平变化与长新冠的潜在关联，以及疫苗接种如何影响了SSRIs的疗效评估。
胃肠症状与COVID-19
COVID-19虽然主要是一种呼吸道疾病，但其胃肠道症状是常见但未被充分认识的临床表现。住院患者中有10%至60%报告出现胃肠症状，最常见的是腹泻、厌食和恶心。有趣的是，有早期报告显示，高达23%的患者可能仅表现出胃肠症状，而无典型呼吸道症状。出现腹泻等症状的患者，其粪便病毒载量通常较高，病毒清除时间更长，并且与头痛、疲劳等其他常见症状的持续时间和严重程度存在关联。更重要的是，胃肠症状是“长新冠”的重要组成部分，高达44%的住院患者在出院90天后仍有报告，其中厌食、恶心、反酸和腹泻最为常见。
SARS-CoV-2的潜在入侵途径
消化道是SARS-CoV-2一个明确的感染途径。研究发现，在人类小肠类器官中，包括肠细胞在内的肠道上皮细胞支持病毒复制，其中分泌激素的肠内分泌细胞在病毒感染12小时后感染比例最高。病毒的细胞入侵依赖于宿主细胞上特定蛋白的共同表达。血管紧张素转换酶2(ACE2)是介导多器官感染最主要的受体通路。在胃肠道中，ACE2与跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)的共表达促进了病毒在小肠和结肠分化肠细胞中的感染。值得注意的是，如果细胞只选择性表达TMPRSS2或另一个关键受体神经纤毛蛋白-1(NRP1)，而不与ACE2共表达，则会导致低至无病毒感染。这表明ACE2的共表达是病毒进入细胞的必要条件。病毒入侵相关蛋白（如ACE2、BSG、FURIN）以及参与病毒防御的蛋白（如LY6E、IFITM1-3、IFNAR1-2）的编码基因均在肠上皮细胞中有所表达。
肠道上皮细胞中SARS-CoV-2受体的表达
为了探究新冠病毒对胃肠道的直接影响，研究者们假设病毒受体在肠壁黏膜层的细胞中本就有表达。通过分析小鼠小肠黏膜的单细胞RNA测序数据库，他们发现，所有与病毒入侵、细胞内运输及病毒防御相关的蛋白编码基因均在肠上皮中表达。其中，关键的SARS-CoV-2受体NRP1，仅在产生血清素的肠嗜铬细胞中特异性表达。免疫组化结果进一步证实，NRP1蛋白在胃肠道壁中高度集中于表达嗜铬粒蛋白A的EC细胞内。这一发现将EC细胞及其产生的血清素推到了与COVID-19胃肠症状相关的中心位置。
COVID-19与外周血清素
由EC细胞产生的血清素（5-羟色胺，5-HT）是外周（非脑部）血清素的主要来源。它在调节胃肠动力方面起着关键作用，例如，缺乏EC细胞来源的血清素会导致便秘表型，而过量则引起腹泻。这与COVID-19的临床表现高度相关，因为腹泻是患者最常见的胃肠症状。研究数据支持了这一关联：COVID-19患者的循环血浆血清素水平显著高于健康人群，且血清素水平与疾病严重程度的增加呈强相关。更重要的是，与无腹泻症状的COVID-19患者相比，有腹泻症状的患者血浆血清素水平显著更高。这表明，EC细胞感染导致的血清素释放增加，可能是COVID-19相关腹泻的潜在机制。
外周血清素与免疫反应
EC细胞表达SARS-CoV-2受体，这揭示了一个潜在的机制通路，不仅解释了胃肠症状，也可能通过血清素在先天性和适应性免疫反应中的作用，加剧COVID-19的严重程度。外周血清素和血清素受体作为免疫反应和炎症激活剂的作用已被充分证实。包括嗜酸性粒细胞、肥大细胞、自然杀伤(NK)细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞在内的多种先天免疫细胞，都能通过血清素受体对循环血清素作出反应。例如，外源性血清素通过5-HT1A受体和SERT摄取增加肥大细胞的积聚，而肥大细胞会释放组胺、蛋白酶、细胞因子和趋化因子等促炎介质，进而招募更多免疫细胞。血清素还能通过5-HT2A受体促进嗜酸性粒细胞浸润，并增强巨噬细胞产生白细胞介素-1、白细胞介素-6等促炎细胞因子，同时提升其吞噬能力。此外，血清素能促进树突状细胞释放促炎细胞因子，影响下游T细胞信号传导，从而对免疫功能和炎症产生长期影响。在肠道炎症的动物模型中，肠道来源的血清素会加剧炎症，这与血清素增加巨噬细胞浸润和促炎细胞因子产生的作用有关。血清素与免疫系统的关系是双向的：一方面，血清素调节免疫防御；另一方面，促炎细胞因子如IL-1β和IL-13也能增加EC细胞的血清素释放，形成一个可能放大炎症的正反馈环路。
选择性血清素再摄取抑制剂与COVID-19治疗
多项研究表明，通常用于治疗抑郁症等精神健康问题的选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)，在体外能有效减轻SARS-CoV-2感染，并在人类中降低COVID-19的严重程度。这类药物通过抑制血清素再摄取转运体(SERT)蛋白的功能起作用。早期的临床试验显示，常用的SSRI氟伏沙明能显著减少COVID-19患者的临床恶化。例如，一项2020年的双盲随机对照试验发现，氟伏沙明组患者临床恶化（定义为呼吸困难、住院或血氧饱和度下降）的发生率为0%，而安慰剂组为8.3%，且安慰剂组报告了更多恶心、呕吐等胃肠症状。随后的平台试验也发现，氟伏沙明治疗使COVID-19住院风险相对降低了32%。其他回顾性观察研究也表明，使用SSRIs与住院患者插管需求和死亡率的降低相关。一项结合了氟伏沙明与其他药物的开放标签试验发现，联合治疗能显著降低治疗第5天的病毒载量、血清细胞因子水平以及长新冠症状的发生率。然而，疗效似乎与剂量和人群有关。一项针对Delta和Omicron变异株流行期间门诊患者的随机临床试验发现，每天两次、每次50mg的氟伏沙明并未缩短症状持续时间。随后的更大规模试验也表明，在充分接种疫苗的人群中，SSRIs对降低COVID-19患者死亡率似乎益处有限。这可能是因为疫苗接种改变了免疫反应谱，例如减少了单核细胞迁移通路和NK细胞增殖，而这些正是SSRIs可能调节的炎症通路，导致SSRIs的附加获益在已接种人群中变得不明显。
长新冠与血清素
血清素水平的变化也与“长新冠”的发病机制存在关联。一项研究发现，较低的血浆血清素水平与长新冠相关，并可能解释高凝状态和认知能力下降等多种症状。然而，这一测量结果和关联性也存在争议。SSRIs的使用预计会降低血浆血清素水平，这引发了一个有趣的问题：长新冠是否在服用SSRIs的个体中更普遍？初步证据显示，SSRIs可能改善部分长新冠患者的健康状况和症状。一项回顾性真实世界数据分析也表明，无论是否具有σ-1受体激动活性，SSRIs的使用都与降低长新冠风险相关。这似乎与“低血浆血清素加剧长新冠”的假说相矛盾。一种可能的解释是，SSRIs的益处并非通过改变整体血浆血清素水平实现，而是通过更精细的细胞或组织特异性机制，例如在特定免疫细胞、受肠-脑轴影响的大脑区域或血小板内发挥作用，从而改变长新冠中的血栓形成变化。
结论
胃肠症状是COVID-19的一个明确组成部分，腹泻是最常见的表现。COVID-19患者的循环血清素水平升高，且与腹泻等胃肠症状相关。所有的循环血清素均由肠道上皮的EC细胞产生，而EC细胞是肠壁中唯一同时表达三种SARS-CoV-2病毒受体的细胞类型。外周血清素对免疫系统和免疫反应具有明确的作用。早期数据显示，SSRIs可能有效治疗COVID-19的症状和进展，但近期更大规模的研究，尤其是在已接种疫苗的人群中，并不完全支持这一观点。虽然肠道血清素也与长新冠有关，但关于其具体作用和机制，仍存在重大争议，有待进一步研究阐明。
