《Materials Today Bio》：Analgesic-loaded NIR-II photothermal hydrogel for efficient anti-infection and precise pain management in wounds
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为解决感染伤口治疗中光热疗法（PTT）常被忽略的疼痛加剧问题，研究人员开发了一种负载利多卡因的丝素蛋白水凝胶（STB-Lid Gel）。该水凝胶集成了基于有机自由基的NIR-II光热剂，在实现高效杀菌的同时，可提供持续（>30 h）与光热触发式的镇痛药物释放，从而同步控制感染、缓解疼痛、加速伤口愈合，为感染创面的协同治疗提供了新策略。
在临床治疗中，细菌感染的伤口是个棘手的难题。它不仅延缓愈合，其引发的疼痛更让患者备受折磨。传统的抗生素疗法面临着耐药性挑战，而新兴的光热疗法（Photothermal Therapy, PTT）虽能通过局部产热高效杀菌，但其产生的热量本身以及感染导致的炎症，却会降低痛阈，加剧患者的疼痛感。这种“治疗痛”往往被忽视，却直接影响着患者的治疗体验和康复进程。那么，能否设计一种“聪明”的材料，在强力杀菌的同时，还能精准地管理疼痛，为伤口修复创造一个“无痛”的优良环境呢？发表于《Materials Today Bio》的这项研究，给出了一个创新的答案。
为回答上述问题，研究团队主要运用了以下几项关键技术方法：首先，利用超分子化学中的离液效应，制备了以丝素蛋白为基质、共负载利多卡因和有机自由基光热剂TPT-B12的可注射水凝胶（STB-Lid Gel）。其次，通过扫描电子显微镜（SEM）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）和流变学测试对水凝胶的形貌、结构和力学性能进行了表征。再者，利用紫外-可见-近红外（UV-Vis-NIR）光谱、电子顺磁共振（EPR）和红外热成像仪评估了水凝胶在细菌还原下的光热性能。此外，通过高效液相色谱（HPLC）分析了药物的体外释放动力学。在生物学评价方面，研究使用了小鼠胚胎成纤维细胞（3T3细胞）进行细胞毒性（MTT法）和活死染色（Calcein-AM/PI）评估，并构建了金黄色葡萄球菌感染的大鼠足底疼痛模型和背部皮肤伤口模型，通过冯弗雷（Von Frey）细丝法、热板试验、组织病理学（H&E和Masson染色）及RNA测序（RNA-seq）等技术，在体内综合评价了其抗菌、镇痛及促愈合效果。
1. STB-Lid Gel的制备与表征
研究人员成功制备了STB-Lid Gel。表征结果显示，该水凝胶具有三维纤维网络和多孔结构，其机械强度（储能模量G′）比纯丝素蛋白水凝胶提升了近一个数量级，并表现出优异的剪切稀化和可注射性能。
2. STB-Lid Gel的光热疗效评估
研究发现，水凝胶中的TPT3+成分在与细菌共培养时，可被原位还原为具有NIR-II窗口吸收能力的自由基（TPT*2+）。在1064 nm激光照射下，经6小时细菌预孵育的STB-Lid Gel溶液温度可在5分钟内快速升至54°C，并表现出高达31.62%的光热转换效率和良好的循环稳定性。
3. STB-Lid Gel的体外缓释研究
药物释放实验表明，该水凝胶能有效减缓利多卡因的突释，在7天内实现持续释放。更重要的是，局部升温（54°C）或NIR-II激光照射可触发药物的快速释放，实现“按需”增强的给药模式。扫描电镜观察发现，加热导致水凝胶网络结构变得疏松多孔，这解释了其热触发释药的机制。
4. STB-Lid Gel的体外抗菌效果
生物相容性测试显示STB-Lid Gel溶血率低，对3T3细胞无明显毒性。抗菌实验表明，其本身不具有“暗毒性”，但在NIR-II激光照射下，对革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌）和革兰氏阴性菌（大肠杆菌）均表现出强大的杀灭能力（存活率<5%）。机理研究表明，其杀菌作用源于光热效应导致的细菌膜破裂。
5. STB-Lid Gel的体内镇痛效果
在大鼠足底感染疼痛模型中，STB-Lid Gel表现出显著的持续镇痛效果，单次给药后镇痛作用可持续30小时以上。尤为关键的是，在给药后6小时施加NIR-II激光照射（模拟PTT治疗），可立即触发额外的药物释放，将疼痛阈值提升至与游离利多卡因峰值效果相当的水平，有效对抗了PTT本身可能引发的急性痛觉过敏。
6. STB-Lid Gel联合NIR-II对疼痛通路激活的抑制
对背根神经节（DRG）的免疫荧光分析显示，感染显著激活了疼痛相关神经元（c-Fos+/TRPV1+）。STB-Lid Gel处理，特别是联合NIR-II照射后，能显著降低这类神经元的比例和c-Fos的平均荧光强度，表明其在神经元水平有效抑制了伤害性信号的传递。
7. STB-Lid Gel的体内抗感染治疗
在大鼠背部金黄色葡萄球菌感染伤口模型中，STB-Lid Gel联合激光照射能快速提升伤口局部温度，实现高效光热杀菌。治疗10天后，该组伤口愈合率高达97%，且疼痛阈值显著提升。组织学分析显示，其促进了表皮完整再生、新生毛囊形成和胶原有序沉积，同时减轻了炎症细胞浸润。
8. 基于RNA测序的机制探讨
RNA测序分析进一步揭示了其促愈合的分子机制。与对照组相比，STB-Lid Gel NIR治疗显著下调了与细胞因子-细胞因子受体相互作用、PI3K-Akt信号通路、细胞外基质（ECM）受体相互作用等相关的基因，表明其具有抗炎和减少ECM损伤的作用。
9. STB-Lid Gel的生物安全性评价
在整个10天的治疗期间，大鼠体重平稳，主要脏器（心、肝、脾、肺、肾）的组织形态学未见异常，血清中心肌、肝、肾功能指标均在正常范围内，证实了该水凝胶具有良好的体内生物安全性。
本研究成功开发了一种兼具NIR-II光热抗菌与智能药物控释功能的多功能水凝胶STB-Lid Gel。它巧妙地将基于有机自由基的超分子光热剂与临床常用局麻药利多卡因整合于丝素蛋白基质中，实现了“抗菌-镇痛”的协同治疗。其核心优势在于“双模”药物释放策略：水凝胶网络提供超过30小时的基线镇痛，以应对感染本身和术后的持续性疼痛；而当进行PTT治疗时，局部光热又能即时触发药物爆发式释放，精准对抗治疗引起的急性疼痛。该设计不仅高效清除了细菌，还通过缓解疼痛应激，为伤口修复创造了有利的微环境，从而显著加速了感染伤口的愈合。这项工作首次系统性地关注并成功解决了PTT治疗中伴随的疼痛管理难题，为感染性创面的综合治疗提供了一个具有重要转化潜力的新材料策略。
