《Epilepsia》：Genetic testing for familial epilepsies: Diagnostic yield and genetic findings
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这是一项针对484个家族性癫痫家系的大型回顾性研究，旨在评估临床遗传学检测在明确癫痫遗传病因方面的实际价值。研究表明，针对具有癫痫家族史的个体进行遗传学检测具有20%的阳性诊断率，是合理的临床指征。研究还发现，谱系相关因素（如受累亲属数量、遗传模式）并不影响获得遗传诊断的可能性，这为临床实践中更广泛地推荐遗传检测提供了重要依据。
引言
数十年的家系和双生子研究证实，癫痫具有显著的遗传易感性。在癫痫患者中，约10-20%具有阳性家族史。尽管家族史是促使临床医生考虑遗传病因和进行遗传学检测的重要指征，但其诊断率、遗传诊断的预测因素以及与家族模式的关联尚不明确。本研究系统地回顾分析了临床实践中的遗传检测数据，旨在评估家族性癫痫的遗传检测结果、诊断率和影响因素。
研究方法
本研究为一项在费城儿童医院和宾夕法尼亚大学医学中心癫痫遗传学诊所开展的回顾性队列研究，纳入标准为先证者本人患有癫痫，并至少有一名一级亲属或两名及以上二级/三级亲属也患有癫痫。研究共纳入484个完成遗传检测的家系，分析了其临床特征、基因检测结果和变异在家系中的分离情况。研究采用了反映真实世界临床实践的动态遗传检测策略，主要包括染色体微阵列、癫痫基因组合检测和外显子组测序等方法。诊断性变异被定义为符合患者表型的、具有显性遗传模式的致病性或可能致病性变异，或具有隐性遗传模式的、双等位基因的致病/可能致病性变异。
研究还根据先证者的受累亲属情况，对家族模式进行分类，并据此定义了诊断性变异的预期亲本分离模式：
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A组：父母一方受累；预期变异来自受累父/母。
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B组：单方父母谱系中有受累祖先；预期变异来自受累谱系方的父/母。
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C组：父母双方谱系中均有受累祖先；预期变异可来自任一父/母。
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D组：仅有同胞受累，无受累祖先；预期为双等位基因隐性变异，或新生变异伴亲本嵌合。
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E组：仅子女受累，无受累祖先；预期为先证者存在新生变异。
研究结果
1. 诊断率与遗传学发现
在484个家系中，有99个家系（20%）获得了遗传学诊断。这包含了57种独特的遗传病因，其中11种出现了不止一次，46种仅出现一次。这些遗传病因的遗传模式包括常染色体显性（44种）、常染色体隐性（6种）、X连锁（4种）、线粒体（2种）和三体（1种）。有13名患者携带诊断性拷贝数变异。
2. 诊断率的临床预测因素
遗传诊断的预测因素包括合并神经发育障碍（χ2(1) = 9.6, p = 0.002）和更早的癫痫发作年龄（Mann-Whitney U检验，p < 0.001）。然而，缺乏这些预测因素并不能排除遗传诊断的可能：在没有神经发育障碍且发作年龄大于11岁的120名先证者中，仍有14人（12%）获得了遗传诊断。
遗传诊断的可能性与以下因素无显著关联：癫痫类型、药物难治性、脑部磁共振成像（MRI）结果、受累一级亲属数量、总受累亲属数量，或父母是否受累。
3. 遗传检测方法
基因组合检测是最常进行的检测（326例），诊断率为16%；外显子组/基因组测序（193例）的诊断率为18%；染色体微阵列（101例）的诊断率为9%。尽管外显子组测序的检测率略高，但检测策略的选择受到临床因素和实际考量（如保险覆盖范围）的影响，需谨慎比较。
4. 家族模式与分离分析
在99个遗传诊断的家系中，81个家系进行了父母验证。其中，64个家系（79%）的变异分离情况与家族模式相符，而17个家系（21%）出现了意外分离。意外分离的情况主要包括：（1）在受累父母存在的家系中发现了诊断性的新生变异（7例）；（2）在无已知受累祖先的家系中发现了遗传自未受累父/母的显性致病变异（5例）；（3）在一个父母受累的家系中，诊断性变异遗传自未受累的一方。
有趣的是，在父母双方谱系均有受累祖先的家族模式（C组）中，遗传诊断率最低（2/32，6%），提示此类家系可能存在寡基因或多基因遗传模式。
讨论与结论
本研究的发现支持了专业学会的推荐，即家族史是进行遗传检测的合理指征。20%的整体诊断率具有显著的临床价值，即使在缺乏神经发育障碍和早发等强预测因素的患者中，诊断率也维持在可观水平（≥12%）。更重要的是，研究表明，在家系内部，诸如受累亲属的数量、模式等谱系相关因素，并不影响获得遗传诊断的可能性。这意味着，所有符合广义家族性癫痫定义的家系（如本研究采纳的标准）都应被考虑进行遗传检测。
家族史在大多数情况下有助于解读遗传检测结果，但也可能产生误导。本研究观察到的21%意外分离率，揭示了家族性癫痫遗传学的复杂性，包括不完全外显和家族内存在多种独立癫痫病因的可能性。
本研究采用的动态检测策略反映了临床实践的复杂性，但也意味着在直接比较不同检测方法的诊断率时需考虑潜在的偏倚。随着标准诊疗向更全面的外显子组/基因组测序过渡，诊断率有望进一步提升。
总之，家族性癫痫具有可观的遗传诊断率。临床实践应基于家族史这一指征，而非特定家族模式的细节，来推荐遗传检测。理解家族模式与遗传发现之间的复杂关系，对于精确解读检测结果、提供准确的遗传咨询至关重要。
