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本研究首次在较大样本中系统探索了多发性硬化症（MS）患者疲劳症状与大脑功能网络动态重构的关联。通过计算“混乱性”、“灵活性”、“内聚性”和“离散性”等时变重构指标，发现更高的总体疲劳和运动性疲劳与更不稳定的全局网络重构（尤其是独立的、离散的重构）显著相关，且该关联独立于人口学、临床指标及结构性脑损伤。网络水平分析进一步揭示了边缘网络重构增强在疲劳中的特定作用。研究提示，大脑网络的时变性不稳定可能是MS相关疲劳的重要神经机制，为理解这一复杂症状提供了新视角。
引言：探索多发性硬化症疲劳的时变性大脑网络机制
疲劳是多发性硬化症（MS）最常见且最令人痛苦的症状之一，累及36.5%至78%的患者，严重影响其生活质量。传统上，疲劳可分为运动性疲劳（涉及体力、速度和协调性下降）和认知性疲劳（以精神疲惫、注意力、专注力或记忆力受损为特征）。尽管其临床意义重大，但疲劳的神经生物学机制仍未完全阐明。以往基于功能磁共振成像（fMRI） 的研究多关注大脑区域间静态功能连接的变化，而大脑连接本质上是动态的，即使在单次静息态扫描中也会随时间变化。这种时变功能连接被认为与行为高度相关。近期方法学进展使得能够更精细地刻画大脑网络（如默认模式网络、边缘网络等）的时变重构模式，包括混乱性、灵活性、内聚性和离散性。这些指标分别衡量大脑区域在多个网络间的分散程度、随时间切换网络的频率、与其他区域协同切换的程度以及独立切换的程度。本研究旨在填补这一空白，首次系统探索MS患者中这些时变大脑功能网络重构模式与疲劳（尤其是区分运动与认知疲劳）的关联。
方法：横断面研究与多维度评估
本研究为横断面研究，共纳入155名MS患者和48名健康对照。所有参与者接受了临床、神经心理学和3T磁共振成像评估。疲劳采用运动与认知功能疲劳量表进行评估，得到总分、运动疲劳分和认知疲劳分。通过基于滑动窗口的方法计算时变功能连接，并使用数据驱动方法将200个大脑区域分配到八个静息态网络之一，包括默认模式网络、额顶网络、背侧注意网络、腹侧注意网络、视觉网络、感觉运动网络、边缘网络和深部灰质网络。从每个参与者的区域×时间窗矩阵中，提取了全局及网络水平的四个时变重构参数：混乱性、灵活性、内聚性和离散性。统计分析采用相关性分析和分层回归分析，并控制了人口学、临床变量（如扩展残疾状态量表评分、疾病修饰治疗）和结构性脑损伤（如T2病灶负荷、脑萎缩）的影响。
结果：疲劳与不稳定的全局及边缘网络重构相关联
在MS患者中，57%报告至少存在轻度总体疲劳。与健康对照相比，MS患者的总疲劳、运动疲劳和认知疲劳评分均显著更高。在全局网络重构方面，更高的总体疲劳与更强的全局混乱性和离散性显著相关。更高的运动疲劳则与更强的全局混乱性、灵活性和离散性均相关。尤为重要的是，离散性（反映大脑区域独立、非协同的切换）与总疲劳和运动疲劳的关联，即使在控制了人口学、临床指标和结构性脑损伤后，依然保持统计学显著。然而，认知疲劳与任何全局重构参数均无显著关联。在健康对照组中，也未发现疲劳与任何时变重构指标的关联。
在网络特异性分析中，研究发现更高的总疲劳和运动疲劳，均与边缘网络更强的混乱性相关。这意味着，经历更严重疲劳的MS患者，其边缘网络中的大脑区域倾向于在更多不同的网络之间动态切换，表现出更高的网络分配分散度。
讨论：不稳定的网络是疲劳的机制还是结果？
本研究的核心发现是，MS患者的疲劳，特别是运动性疲劳，与更不稳定、更独立的全局大脑网络动态重构密切相关，并且边缘网络的重构异常在其中扮演了特定角色。这为理解MS相关疲劳的神经机制提供了新的时变性视角。一种可能的解释是，MS的结构性脑损伤和炎症过程导致了大脑网络的适应不良性重组。为了维持功能，网络需要以更不稳定、更耗能的方式进行重构和补偿性招募，这种增加的“网络负荷”和能量需求最终外显为患者感知到的疲劳。这与“元认知理论”也有相通之处，不稳定的网络可能损害大脑对自身控制能力的监控与推断，从而产生疲劳感。另一种可能的解释是，疲劳本身作为一种能量可用性降低的状态，削弱了大脑网络的自我调节能力，导致其稳定性下降。这两种解释可能构成一个恶性循环：损伤引发补偿性重构（更不稳定），导致疲劳；疲劳又进一步削弱网络调控，需要更多补偿。
研究特别强调了边缘网络在疲劳中的作用，这与该网络涉及动机、奖赏和情绪处理的功能相符。边缘网络的时变性功能紊乱，可能反映了MS患者奖赏处理系统的功能障碍，从而在主观疲劳体验中起到关键作用。此外，研究发现运动疲劳与认知疲劳在神经关联上存在分离，认知疲劳未显示出与这些时变重构模式的强关联，这提示二者可能具有部分不同的神经机制，未来需要有针对性的研究。
局限与未来方向
本研究存在一些局限。首先，样本中以复发缓解型MS患者为主，结论在进展型MS中的普适性有待验证。其次，横断面设计无法确定时变网络不稳定与疲劳之间的因果关系。第三，静息态fMRI扫描时长相对较短，未来更长时间的扫描可能提供更稳定的估计。第四，分析未包含小脑区域，而小脑网络特性可能与疲劳相关。最后，尽管控制了结构性损伤，但结构与功能性变化的相互作用机制仍需进一步探究。
结论：迈向对MS疲劳更深入的理解
本研究首次将MS患者的疲劳严重程度与大脑功能网络的时变性不稳定明确关联起来，这种关联独立于传统的结构性脑损伤指标。研究发现，更不稳定、更独立的大脑网络重构，尤其是边缘网络的异常动态，是MS相关疲劳的重要功能相关性特征。这可能是由于不稳定的网络需要更多努力来维持效能，或者其本身即是耗竭的补偿过程。这些发现深化了对MS疲劳机制的理解，并提示时变功能连接指标可作为未来研究中结构性和静态功能标记物的重要补充。下一步的研究方向包括：探索导致网络不稳定的具体病理过程；开展纵向研究以明确网络不稳定是否能预测疲劳的发生或恶化；并评估其作为监测疾病进展或治疗反应生物标志物的潜力。
