Spastin 是预防与 SPAST 相关的脱髓鞘病变所必需的

SPAST基因突变引发HSP SPG4亚型，表现为轴突变性及痉挛，研究证实突变导致髓鞘形成指数下降，野生型Spastin可抑制杯rizon诱导的脱髓鞘损伤，提示Spastin对髓鞘稳定的重要性，可能解释SPG4复杂表型中的脱髓鞘机制。

　　

摘要

编码微管切割蛋白Spastin的SPAST基因突变导致了最常见的遗传性痉挛性截瘫（HSP）类型——SPG4。该疾病的主要特征是轴突的 length-dependent （长度依赖性）退化。临床上，大多数SPG4患者表现为下肢进行性痉挛。也有报告指出，复杂病例会伴随脱髓鞘和认知功能障碍。此外，在多发性硬化症（MS）患者中发现了某些SPAST基因变异，这表明两者可能存在共同的病理机制。已知Spastin通过重塑微管来促进轴突再生，而突变的Spastin会破坏微管动态并导致SPG4患者的轴突运输缺陷。然而，Spastin功能障碍是否会影响髓鞘形成等再生过程尚不清楚。在本研究中，我们探讨了与SPG4相关的SPAST突变是否会影响轴突髓鞘形成。利用体外皮层神经元-少突胶质细胞共培养模型，我们发现致病性的SPAST突变显著降低了髓鞘形成指数。此外，铜唑诱导的脱髓鞘小鼠模型显示脱髓鞘白质中的Spastin蛋白水平下降。鉴于Spastin在轴突再生中的作用，我们推测它也可能具有保护作用。实验结果表明，野生型Spastin的表达能够保护神经元免受铜唑诱导的脱髓鞘损伤。综上所述，这些结果表明Spastin在轴突髓鞘形成中起关键作用，其功能障碍可能影响髓鞘稳定性。我们的发现强调了髓鞘稳定性受损可能是SPG4的次要病理特征，从而增加了疾病的复杂性。Spastin在轴突维持和髓鞘稳定性中的双重作用表明它可能与SPG4的复杂表现形式有关。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

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同行评审

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