《Journal of Neuroendocrinology》：Proteomic insights into the invasiveness and tumor progression of non-functioning pituitary adenomas: A scoping review
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这篇范围综述（scoping review）系统梳理了基于质谱的蛋白质组学在无功能性垂体腺瘤（NFPA）研究中的应用。文章分析了30项研究，聚焦于NFPA与正常垂体的差异、与肿瘤进展相关的分子标志物，以及区分侵袭性与非侵袭性NFPA的蛋白特征。综述揭示了细胞外基质（ECM）重塑、以及PI3K–Akt、MAPK/ERK、Wnt/β-catenin和IL6/JAK/STAT3等信号通路在NFPA生物学中的关键作用，并指出了如Ezrin、β-catenin等候选生物标志物。尽管研究样本量偏小、方法学存在异质性，但本文为理解NFPA的侵袭和进展机制提供了有价值的见解，并指明了未来需要大样本、多组学整合研究以推动临床转化的方向。
蛋白质组学如何揭示“沉默”肿瘤的秘密？——无功能性垂体腺瘤的侵袭与进展机制探秘
在颅内肿瘤的大家族中，无功能性垂体腺瘤（Nonfunctioning Pituitary Adenomas, NFPAs）是一种特殊的存在。它们不分泌过量激素，因此早期往往“沉默”无声，直到因体积增大压迫周围组织，导致视力障碍、垂体功能低下等症状时才被察觉。尽管在组织学上通常被归类为良性，但NFPAs却可能表现出侵袭性生长，甚至术后复发进展，给临床治疗带来巨大挑战。手术切除是首选疗法，但高达30-50%的病例会观察到残留肿瘤组织，其中相当一部分会再次生长。传统的基因组和转录组研究未能完全阐明其行为机制，也缺乏可靠的预后生物标志物。这时，能够大规模、全局性定量分析蛋白质表达与修饰的蛋白质组学技术，如同一把新的“分子显微镜”，为我们深入窥探NFPA的生物学本质提供了前所未有的视角。
一篇发表于2025年的范围综述，系统回顾了自2000年以来利用质谱（Mass Spectrometry, MS）技术研究NFPAs的30项蛋白质组学研究。这些研究像拼图一样，从三个主要方向试图描绘NFPA的完整分子画像：一是比较NFPA与正常垂体组织的蛋白表达差异；二是寻找与肿瘤进展（复发/再生）相关的生物标志物；三是区分侵袭性与非侵袭性NFPA的分子特征。
NFPA与正常垂体的“分子分水岭”
正常垂体是一个由多种内分泌和非内分泌细胞组成的复杂器官，而NFPAs则更像是由单一类型转化细胞构成的单克隆肿瘤。比较两者的蛋白质组，如同对比一座繁华都市与一个专业化工业园区。研究发现，NFPAs中存在广泛的蛋白表达改变、代谢重编程和剪接体失调。例如，早期研究发现了Secretagogin蛋白的下调，以及Wnt和Notch发育通路的激活迹象。后续更深入的研究，特别是磷酸化蛋白质组学分析，揭示了剪接体通路、RNA转运等过程的显著改变。更有意思的是，多组学研究发现NFPAs普遍存在葡萄糖代谢的下调，包括糖酵解和葡萄糖氧化过程减弱，这提示代谢重编程可能是肿瘤发生的一个重要驱动力。一项大规模研究整合了基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组数据，将NFPAs进一步细分为SF-1/Null细胞、沉默PIT1和沉默TPIT等分子亚型，为个性化治疗提供了潜在依据。
肿瘤进展的“预警信号”
术后肿瘤进展是NFPA临床管理中的核心难题，但相关机制研究却非常有限，仅有2项研究直接聚焦于此。这主要是因为NFPA生长缓慢，需要长达数年的随访才能明确判断是否进展。然而，有限的证据仍提供了重要线索。一项研究发现，β-连环蛋白（β-catenin）在Ser552位点的磷酸化（pSer552）与更短的无复发生存期相关，这暗示Wnt/β-catenin信号通路的激活可能是肿瘤复发的“助推器”。另一项研究则发现，进展性肿瘤的蛋白质组富集于翻译、RNA剪接和能量代谢相关通路，其中SNRPD1、SRSF10等RNA加工相关蛋白的表达上调，可能促进了肿瘤的再生长。这些发现虽然初步，但为开发预测肿瘤进展风险的生物标志物带来了希望。
侵袭性行为的“分子指纹”
是什么让一些NFPA变得更具侵袭性，能够侵犯海绵窦、包绕血管神经？这是被研究最多的问题，共有16项研究试图解答。综合来看，侵袭性NFPA展现出一套独特的“分子指纹”。
首先，细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）的“重塑”是关键。侵袭性肿瘤中，胶原蛋白（如COL11A1）、层粘连蛋白等ECM成分表达上调，为肿瘤细胞的迁移和浸润提供了“脚手架”和路径。同时，基质金属蛋白酶（如MMP9、MMP1）的表达增加，如同“分子剪刀”般降解ECM屏障，为肿瘤侵袭开路。在破坏骨组织的NFPA中，骨桥蛋白（Osteopontin）和钙调结合蛋白（Caldesmon）的表达也与破坏性生长相关。
其次，特定的信号通路“异常活跃”。多条在癌症中常见的信号通路在侵袭性NFPA中也呈现协同失调：
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PI3K–Akt–mTOR通路：调控细胞生存、生长和代谢，其活性增强可能帮助肿瘤细胞适应微环境并抵抗凋亡。
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MAPK/ERK通路：主导细胞增殖和分化，其激活与侵袭性表型密切相关。
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IL-6/JAK/STAT3通路：介导炎症和免疫反应，其过度激活与侵袭行为相关，并能上调MMP9促进ECM降解。
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Wnt/β-catenin通路：不仅与进展相关，其激活（如β-catenin磷酸化）也出现在侵袭性肿瘤中。
再者，关键蛋白扮演“突击兵”角色。一些蛋白被反复证实与侵袭性相关：
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Ezrin：一种连接细胞膜与细胞骨架的蛋白，在侵袭性NFPA亚型中高表达，功能实验证实其能促进细胞侵袭。
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GLUT1 (SLC2A1)：葡萄糖转运蛋白，在侵袭性肿瘤中上调，可能与上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）过程相关，帮助肿瘤细胞获得迁移能力。
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热休克蛋白60 (HSPD1)：与线粒体功能相关，其下调可能通过影响线粒体自噬（mitophagy）促进侵袭行为。
最后，蛋白质翻译后修饰（PTMs）是“精细调控器”。磷酸化、乙酰化等修饰动态调节蛋白质功能。例如，β-catenin的磷酸化直接激活Wnt通路；磷酸化蛋白质组学分析揭示了侵袭性NFPA中细胞粘附、GTP酶和激酶活性相关通路的富集；乙酰化修饰则影响了代谢和细胞粘附相关蛋白的功能。
共享通路：交织的“信号网络”
尽管研究侧重点不同，但一个突出的发现是，MAPK/ERK、PI3K–Akt–mTOR、Wnt/β-catenin和IL6/JAK/STAT3这几条核心信号通路，在NFPA与正常组织的差异、进展以及侵袭性中反复出现。这表明NFPA的生物学行为并非由孤立的分子事件驱动，而是由这些相互交织的通路网络共同调控。它们像一张复杂的信号互联网，协同控制着细胞的增殖、存活、代谢、炎症反应和运动能力，共同决定了肿瘤的“性格”是温和还是激进。
挑战与未来方向
尽管蛋白质组学带来了深刻见解，但当前研究也存在明显局限。超过一半的研究样本量不足10例，仅有一项研究样本量达到100例NFPA。方法学上存在异质性，且大多数发现缺乏独立队列的验证。此外，许多研究未采用最新的世界卫生组织（WHO）基于转录因子的分型标准，导致不同研究间的结果可比性受限。
展望未来，要将蛋白质组学的发现转化为临床有用的生物标志物和新治疗策略，需要聚焦于更大规模的前瞻性队列研究，整合临床、影像与多组学（蛋白组、基因组、转录组等）数据，并建立标准化的样本处理和实验流程。如此，方能真正揭开这类“沉默”肿瘤的分子面纱，实现更精准的预后预测和个体化治疗。
