《npj Aging》：Epigenetic aging and cancer incidence in a German cohort of older adults
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本研究前瞻性探究了DNA甲基化（DNAm）生物年龄（BA）与癌症风险间的关联。为解决人口老龄化背景下癌症防控需求，研究团队在德国ESTHER老年队列中，对基线1916名、随访894名参与者进行了多重BA评估。结果发现，加速的生物衰老与总体癌症风险增加显著相关，其中PCGrimAge每标准差（SD）升高，癌症风险最高增加67%（HR=1.67, 95%CI:1.25-2.24）。这提示纵向BA测量在癌症风险评估和监测中具有重要潜在价值。
随着全球人口预期寿命的延长和老龄化进程的加速，癌症已成为一个日益严峻的公共卫生挑战。如何更早、更精准地识别出高风险的个体，从而实现有效的癌症预防和早期干预，是当前医学研究的热点与难点。传统的癌症风险评估多依赖于年龄、家族史、生活方式等风险因素，但这些指标在反映个体内在的生物学老化进程和易感性方面存在局限。近年来，基于表观遗传修饰，特别是DNA甲基化（DNAm）水平构建的生物年龄（Biological Age, BA）指标，为理解衰老的生物学机制及其与疾病（包括癌症）的关联提供了新的视角。这些“表观遗传时钟”能否作为预测未来癌症发病风险的有效生物标志物？其随时间的动态变化轨迹是否比单次测量值包含更多信息？为了回答这些问题，一项针对德国中老年人群的前瞻性队列研究提供了重要证据。
该研究论文《Epigenetic aging and cancer incidence in a German cohort of older adults》发表在《npj Aging》期刊上。研究团队利用德国ESTHER队列的数据，深入探索了多种DNAm生物年龄指标与癌症发病之间的纵向关联。研究人员在基线（2000-2002年）对1916名年龄在50-75岁的参与者进行了血液样本采集和DNAm检测，并计算了包括PCHannum、PCGrimAge等在内的五种生物年龄指标。大约8年后，对其中894名参与者进行了重复测量，从而获得了生物年龄的变化轨迹。通过多变量线性回归模型，他们分析了已有癌症病史与基线生物年龄的关联；同时，运用Cox比例风险模型和限制性立方样条等方法，系统评估了基线生物年龄水平及其随时间的动态变化斜率与随后发生癌症风险之间的关系。
为了开展此项研究，作者主要运用了以下几项关键技术方法：首先，研究基于德国ESTHER（Epidemiologische Studie zu Chancen der Verhütung, Früherkennung und optimierten Therapie chronischer Erkrankungen in der ?lteren Bev?lkerung）前瞻性队列的血液样本和长期随访数据。其次，核心实验是对外周血白细胞进行全基因组DNA甲基化（DNAm）谱分析。在此基础上，研究采用了五种已建立的算法（包括PCHannum、PCGrimAge等）来计算每位参与者的表观遗传生物年龄（BA）及其与实足年龄的差值（即“年龄加速”）。最后，利用多变量线性回归、Cox比例风险回归模型及限制性立方样条等高级统计模型，对生物年龄与癌症风险之间的横断面及纵向关联进行了量化评估。
研究结果主要包含以下几部分：
1. 基线特征与生物年龄的关联
分析显示，在完全调整的模型中，有恶性肿瘤病史的参与者，其基线时的PCHannum和PCGrimAge两种生物年龄指标显著更高。这提示既往患癌经历可能与更快的表观遗传衰老速度相关。
2. 基线生物年龄与后续癌症风险的关联
研究发现，更高的基线生物年龄水平与长期癌症风险增加显著相关。其中，PCGrimAge每增加一个标准差（SD），发生癌症的风险比（Hazard Ratio, HR）达到1.67（95%置信区间CI: 1.25–2.24），显示出最强的预测效力。其他几种生物年龄指标也显示了类似的正向关联趋势。
3. 生物年龄变化轨迹与癌症风险的关联
除了PCGrimAge，其余四种生物年龄指标的变化轨迹（即8年间的变化斜率）与癌症风险呈现单调的线性正相关。具体而言，这四种生物年龄的斜率每增加一个SD，相应的癌症风险会升高33%至37%。这表明，生物年龄随时间的加速增长，同样是未来癌症风险上升的独立预测因素。
结论与讨论部分总结道，这项研究在德国中老年人群的前瞻性队列中证实，基于DNA甲基化的加速生物衰老与总体癌症风险增加存在一致且稳健的关联。这不仅体现在单次测量的生物年龄水平上，更重要的是，生物年龄随时间加速变化的轨迹也独立预测了更高的癌症风险。这一发现具有多重重要意义：首先，它将表观遗传衰老从一种描述生物学状态的指标，推进为一种动态的、可量化的疾病风险预测工具。其次，研究强调了纵向测量生物年龄的价值，动态监测可能比单次检测更能捕捉个体衰老的异质性和疾病易感性的变化。最后，该研究为癌症的精准预防提供了新思路。通过识别那些“生物年龄”远超实足年龄、或衰老速度异常加快的个体，公共卫生和临床实践可以更早地进行高风险人群的筛查和针对性干预。研究也指出，不同生物年龄算法（如PCGrimAge）在预测效力上可能存在差异，未来需要进一步探索其背后的生物学机制。总之，这项工作深化了我们对衰老与癌症关联的理解，并展示了表观遗传生物标志物在人群健康管理和疾病预防中的巨大应用潜力。
