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侵袭性肺曲霉病（IPA）患者后续若发生病毒感染，临床结局往往更差。经典抗真菌药两性霉素B（AmB）是否在其中扮演角色？本研究揭示AmB可激活葡糖脑苷脂酶，导致神经酰胺累积和RAB7上调，从而增强晚期内体成熟融合，意外促进甲型流感病毒与SARS-CoV-2的入侵。临床队列分析（n=1,072）进一步证实，AmB治疗与后续病毒感染风险增加显著相关（校正OR=3.45）。该发现为临床精准抗真菌提供了关键证据，并提示葡糖脑苷脂酶是潜在抗病毒新靶点。
在人类与微生物持续对抗的历史中，药物治疗有时会带来意料之外的复杂棋局。侵袭性肺曲霉病（Invasive Pulmonary Aspergillosis, IPA）作为一种严重的真菌感染，常发生在免疫系统受损的患者身上，如接受化疗或器官移植的人群。两性霉素B（Amphotericin B, AmB）自上世纪问世以来，一直是抗击这类致命真菌感染的基石性药物，被誉为抗真菌治疗的“黄金标准”。然而，临床观察中发现了一个令人困惑的现象：部分成功控制了曲霉菌感染的IPA患者，后续若不幸遭遇如流感或COVID-19等呼吸道病毒感染，其病情往往会比未使用AmB的患者更为凶险，死亡率也显著升高。这仅仅是巧合，还是背后隐藏着某种未被揭示的药理学相互作用？
传统观念认为，抗真菌药与抗病毒治疗是两条平行线，互不干扰。但日益增多的临床数据暗示，AmB与不良病毒性肺炎结局之间可能存在关联。是AmB削弱了患者的免疫力，还是它直接影响了病毒本身的生命周期？这个问题不仅关系到全球成千上万IPA患者的精准治疗方案选择，更可能揭示出宿主细胞内一条连接脂质代谢与病毒感染的崭新通路。为了解开这个谜团，一支研究团队将目光投向了细胞深处那些负责“分拣运输”的细胞器——内体，特别是其成熟过程的最终阶段“晚期内体”，展开了一项跨越多层次的探索。他们的研究成果最终发表在《自然-通讯》（Nature Communications）上。
为了回答这些问题，研究人员运用了多种技术方法。在机制探究层面，他们采用了分子对接模拟、表面等离子共振（SPR）和微量热泳动（MST）来验证AmB与靶蛋白的直接互作；利用细胞分子生物学技术（如siRNA敲低、过表达、免疫荧光共定位、蛋白质印迹）探究下游信号；并使用液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）定量检测脂质成分。在验证层面，他们构建了甲型流感病毒小鼠模型和SARS-CoV-2仓鼠模型进行体内实验。临床证据则来源于一项大样本回顾性队列研究（2016-2025年，n=1,072例培养确诊的IPA患者），并进行了倾向评分匹配和多变量分析。
AmB在体外增强IAV和SARS-CoV-2的感染
研究人员首先在细胞水平证实，治疗浓度的AmB处理，能显著增加甲型流感病毒（IAV）和SARS-CoV-2的病毒蛋白表达与病毒滴度，表明AmB确实能促进这两种呼吸道病毒的感染效率。进一步的实验发现，AmB并不影响病毒与细胞膜的最初结合，而是促进了病毒进入细胞质的关键步骤。
AmB通过靶向GBA激活RAB7并促进晚期内体成熟
病毒进入细胞后，通常需要内吞体将其运载至晚期内体，在酸性环境和特定酶作用下完成膜融合，释放遗传物质。研究发现，AmB处理后，细胞内与晚期内体成熟密切相关的关键蛋白RAB7表达上调，且晚期内体的酸化和成熟过程被加速。通过分子对接和生物物理实验，团队发现AmB能直接结合并激活一种位于晚期内体上的酶——葡糖脑苷脂酶（Glucocerebrosidase, GBA）。GBA的激活会水解其底物葡萄糖神经酰胺，导致其产物神经酰胺在晚期内体中大量累积。
神经酰胺累积是AmB促进晚期内体成熟和病毒进入的关键
累积的神经酰胺被证实是推动后续效应的关键信使。神经酰胺能够有效招募并激活RAB7，而RAB7的激活正是晚期内体完全成熟并获得与病毒囊膜融合能力的“许可证”。通过药物抑制GBA或敲低其表达，可以完全阻断AmB引起的神经酰胺累积、RAB7上调以及对病毒感染的促进作用，这形成了一个完整的因果链条：AmB → 激活GBA → 神经酰胺累积 → RAB7上调/激活 → 晚期内体加速成熟与融合能力增强 → 病毒进入效率提高。
AmB在体内加重病毒感染
动物实验的结果与细胞发现高度一致。在IAV感染的小鼠和SARS-CoV-2感染的仓鼠模型中，接受AmB治疗的动物表现出更急剧的体重下降、更高的肺组织病毒载量以及更严重的肺部炎症损伤。这从活体水平证明了AmB对呼吸道病毒感染的有害影响。
临床队列分析证实AmB是后续病毒感染的独立风险因素
回溯性临床研究为实验室发现提供了坚实的人类证据。在2016年至2025年间1,072名培养确诊的IPA患者队列中，经过倾向评分匹配平衡基线特征后，系统性使用AmB的患者发生后续病毒性肺炎的比例显著高于使用其他抗真菌药物的患者（21.55% vs. 7.76%）。多变量回归分析进一步确认，AmB治疗是后续病毒感染的独立危险因素（校正后比值比aOR = 3.45）。
研究结论与意义
该研究系统性地揭示了一个重要的药物-病毒相互作用机制：经典抗真菌药物两性霉素B通过直接激活葡糖脑苷脂酶，重塑晚期内体脂质组成（神经酰胺累积），进而驱动RAB7依赖的晚期内体成熟与融合过程，意外地为流感病毒和冠状病毒等通过内体途径入侵的呼吸道病毒“打开了方便之门”。这一发现具有双重重要意义。在临床实践上，它提供了关键的循证医学证据，强烈提示医生在面对侵袭性肺曲霉病（IPA）患者，尤其是合并呼吸道病毒感染风险较高（如流感季节、COVID-19流行期）的患者时，需要审慎评估AmB的收益与风险，考虑替代抗真菌方案，以实现更为精准的个体化治疗。在基础科研层面，该研究首次将GBA及其介导的神经酰胺代谢与晚期内体成熟及病毒入侵过程紧密联系起来，不仅阐明了AmB副作用的新机制，更发现GBA是一个潜在的、全新的广谱抗病毒药物研发靶点。干预GBA活性或神经酰胺-RAB7通路，有望为控制多种依赖内体入侵的病毒感染提供创新策略。这项研究跨越分子、细胞、动物和临床多个维度，完美诠释了从临床现象到机制解析，再回归临床指导的转化研究范式。
