《Nature Communications》：Restoration of RBM22 overcomes the transcriptional and epigenetic barriers of cardiomyocyte proliferation for heart regeneration
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心脏损伤后，如何刺激内源性心肌细胞增殖是心脏修复领域的核心挑战。本研究聚焦RNA结合基序22（RBM22），探究其在心脏再生中的作用。研究人员通过基因敲除小鼠模型和AAV9（腺相关病毒血清型9）递送等技术，发现RBM22能协同染色质重塑因子SMARCA4，增强关键细胞周期基因（如Cdk4、Ccna2、Ccne1）的转录可及性，从而克服心肌细胞增殖障碍。结果表明，恢复RBM22功能可有效促进心肌细胞增殖，改善心肌梗死后心室重塑，为心脏损伤治疗提供了新靶点。
心脏，这个驱动生命的“发动机”，一旦因心肌梗死等疾病受损，其自身修复能力却极为有限。成年哺乳动物心肌细胞退出细胞周期，增殖能力极低，这导致心脏损伤后通常形成无收缩功能的瘢痕组织，最终发展为心力衰竭。尽管刺激内源性心肌细胞增殖被视为心脏修复极具潜力的治疗策略，但驱动这一过程的深层分子机制，尤其是表观遗传（epigenetics）和转录调控层面如何“解锁”细胞周期，仍是未解之谜。为此，研究人员将目光投向了一个在心脏生物学中角色尚不清晰的分子——RNA结合基序蛋白22（RNA-binding motif 22, RBM22），旨在揭示其是否以及如何调控心肌细胞增殖，从而为心脏再生找到新的突破口。这项重要的研究成果已发表于《Nature Communications》杂志。
为了深入探索RBM22在心脏再生中的作用，研究者运用了一系列关键技术。在动物模型层面，他们构建了心肌细胞特异性敲除Rbm22的小鼠，分别观察其在新生儿心脏再生模型和成年小鼠心肌梗死模型中的表现。在分子机制研究中，结合了染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）和RNA测序（RNA-seq）进行全基因组层面的分析。功能挽救实验则通过AAV9介导的Rbm22基因递送来实现。此外，研究还利用了人诱导多能干细胞来源的心肌细胞（human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes, hiPSC-CMs）来验证RBM22在人类细胞中的促增殖作用。
RBM22是心脏再生所必需的
研究人员首先发现，在心肌细胞中特异性敲除Rbm22会损害新生小鼠的心脏再生能力，并加剧成年小鼠心肌梗死后的心室不良重塑（ventricular remodeling），这表明RBM22对心脏修复至关重要。
RBM22通过与SMARCA4协同增强关键细胞周期基因的转录可及性来驱动心肌细胞增殖
在机制层面，研究揭示了RBM22发挥作用的具体方式。RBM22并非均匀地作用于所有基因，而是选择性地结合到关键细胞周期基因（如Cdk4、Ccna2和Ccne1）的近端启动子（proximal promoter）区域。在此处，它与染色质重塑因子SMARCA4（亦称BRG1）协同工作，共同打开染色质的“紧锁”状态，增强这些基因位点的转录可及性（transcriptional accessibility），为基因激活创造条件。
RBM22是RNA聚合酶II在特定基因位点募集所必需的
进一步研究发现，RBM22对于RNA聚合酶II（RNA Polymerase II, Pol II）在这些特定细胞周期基因位点的募集是不可或缺的。它像一个精准的“导航员”，将转录机器引导至目标位置，从而驱动Cdk4、Ccna2和Ccne1等基因的有效转录，最终推动心肌细胞重新进入细胞周期并进行增殖。
恢复RBM22功能可促进心肌细胞增殖与心脏修复
最后，研究团队通过功能获得性实验验证了RBM22的治疗潜力。利用AAV9载体在体内递送Rbm22基因，能够成功促进心脏损伤后小鼠心肌细胞的增殖。更重要的是，这一策略同样能有效增加人诱导多能干细胞来源的心肌细胞的增殖，提示其具有转化应用于人类疾病的潜力。
综上所述，本研究的结论清晰地确立了RBM作为一个关键的转录与表观遗传调控因子。它通过一套精密的协同机制：选择性结合靶基因启动子、与SMARCA4合作重塑染色质开放性、并特异性募集RNA聚合酶II，从而系统性克服了心肌细胞增殖的内在屏障。这项研究不仅深化了我们对心脏再生分子基础的理解，更重要的是，它将RBM22推向了舞台中央，作为一个全新的治疗靶点，为开发针对心肌梗死、心力衰竭等心脏损伤性疾病的新型再生疗法提供了坚实的理论依据和极具前景的策略方向。
