Cell Genomics：长读长测序改善自闭症的遗传变异检测

　　

尽管自闭症谱系障碍（ASD）的遗传学研究已取得重大进展，但其遗传结构中仍有相当部分尚未阐明。研究人员将这种缺口称为“遗传力丢失”。

自闭症的部分遗传因素可能归结于短读长全基因组测序（SR-WGS）难以捕获的基因组变异，尤其是长度超过50 bp的罕见结构变异以及短读长测序无法解析的可变数目串联重复序列。

在检测结构变异和串联重复序列方面，长读长技术拥有明显的优势。于是，加州大学圣地亚哥分校等机构的研究人员利用长读长全基因组测序（LR-WGS）技术，鉴定了与自闭症相关的遗传变异。

研究人员证实，LR-WGS技术能够显著增强结构变异的检测，并实现变异结构、功能影响以及相关DNA甲基化模式的深度表征。

这项研究成果于3月9日发表在《Cell Genomics》杂志上，有望推动更精准的基因检测，并针对自闭症背后的特定遗传机制开发出新疗法。

通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院的Jonathan Sebat教授表示：“长读长测序技术堪称变革性突破，它能从单个基因组序列中获取多样化的功能信息。”

“这项技术能深化我们对自闭症及其他神经发育障碍遗传机制的理解，最终有望带来更好的疾病诊断和靶向治疗。”

研究人员此次对63个自闭症家庭的267名个体开展了长读长全基因组测序，并生成了一份整合长读长和短读长数据的综合检出结果。

与传统的短读长测序相比，LR-WGS技术使基因破坏性结构变异和串联重复序列的检出率分别提升了33%和38%。

研究人员观察到复杂的结构变异模式，包括一类嵌套式重复-缺失事件，这会破坏基因功能并导致自闭症的发生。

通过分析基因变异及DNA甲基化的联合分析，他们鉴定出印记基因的缺失，并证实了中度串联重复序列扩增（35-54个CGG）对FMR1启动子甲基化的影响。

研究人员提醒，尽管这项研究是迄今为止同类研究中规模最大的，但仍需要更大规模的基因组分析，才能准确估算出多大程度的遗传力缺失可通过长读长测序来解释。

Sebat推测，LR-WGS技术可以将某些类型遗传变异所解释的遗传力提高一倍，如串联重复序列和结构变异。

这项研究为自闭症的遗传起源提供了新见解，并凸显了LR-WGS通过单次检测揭示复杂遗传变异及其功能后果的潜力。