《Nutrients》：Dysglycemia and Cardiometabolic Risk: Pathophysiological Rationale and the Emerging Role of Nutraceuticals in Integrated Prevention
Arrigo Francesco Giuseppe Cicero,
Giovanni Scapagnini,
Davide Grassi,
Giuseppe Marazzi,
Andrea Zanchè,
Alessandro D. Genazzani,
Roberta Scairati and
Annamaria Colao
编辑推荐：
本篇综述深入阐述了血糖代谢异常（Dysglycemia）作为心脏代谢疾病（Cardiometabolic Disease）早期及进展阶段的核心病理生理机制，包括胰岛素抵抗（IR）、代谢性炎症与心血管风险增高。文章系统论证了功能食品（Nutraceuticals）可作为生活方式与药物治疗之间的重要桥梁，通过多靶点作用（如调节糖吸收、激活AMPK通路、改善胰岛素敏感性、增强内皮功能等）管理血糖异常，为高风险人群提供早期、综合的预防策略。
1. 血糖代谢异常：定义、流行病学与临床意义
1.1. 血糖代谢异常是心脏代谢风险的连续统一体
血糖代谢异常是介于血糖正常和2型糖尿病（T2DM）之间的异质性临床状态，其特征是心脏代谢风险呈进行性、可测量性的增加，这种增加在早期阶段已很明显。队列研究和荟萃分析证据表明，所谓的“糖尿病前期”并非代谢中性状态，而是一个早期疾病阶段，与全因死亡率和心血管死亡率增加相关。一项纳入超过1000万人的荟萃分析显示，与血糖正常者相比，空腹血糖在100-125 mg/dL之间的受试者，其全因和心血管死亡风险显著增加。值得注意的是，空腹血糖>100 mg/dL和>110 mg/dL受试者的风险曲线基本重叠，这表明即使是轻微但持续的高血糖也具有临床意义。关于微血管并发症，一项针对糖尿病前期人群的荟萃分析显示，其视网膜病变患病率约为8%，显著高于血糖正常者，这表明在糖尿病前期阶段已存在器官损害。其他微血管和全身并发症也与血糖代谢异常相关。一项涉及超9万人的队列研究荟萃分析显示，与血糖正常者相比，血糖代谢异常者的外周动脉疾病风险增加了27%。血糖异常与心力衰竭的关系也得到阐明，一项纳入15项队列研究、超过900万人的荟萃分析发现，即使没有明显的糖尿病，血糖代谢异常也与心力衰竭风险增加10-15%相关。从病理生理学角度看，血糖代谢异常早期即与全身性胰岛素抵抗、代偿性高胰岛素血症和多系统代谢功能障碍相关。慢性暴露于次优血糖水平会促进晚期糖基化终末产物积累、氧化应激增加、线粒体功能障碍和慢性低度炎症状态激活。这些机制是早期血管损伤的核心驱动因素，并导致在糖尿病前期阶段就已观察到心血管风险增加。因此，传统的血糖正常、糖尿病前期和糖尿病的分类界限逐渐失去临床意义，取而代之的是对代谢风险的定量和纵向评估。血糖代谢异常应被理解为一种动态且通常持续的状况，它会与其他心脏代谢风险因素相互作用，从而加速向心-肾-代谢综合征的进展。另一个关键方面是血糖代谢异常常无症状，这导致了显著的诊断和治疗惰性。空腹血糖值在100-110 mg/dL之间在临床实践中常被低估，尽管有证据显示在此水平心血管风险已显著增加。这种低估导致失去了一个关键的时间窗口，而在此期间针对生活方式、饮食和功能食品补充的早期干预可能大幅改变心脏代谢风险轨迹。总之，这些发现支持了将血糖代谢异常视为心脏代谢疾病的早期阶段而非简单的过渡状态的观点，此阶段已伴有亚临床器官损伤和不良结局的量化增加。
1.2. 血糖代谢异常的流行病学
血糖代谢异常在普通人群中患病率极高，是全球心脏代谢风险的主要流行病学驱动因素之一。根据美国糖尿病协会（ADA）标准估算，空腹血糖受损（IFG）、糖耐量受损（IGT）或两者兼具的患病率可能影响高达35-40%的成年人口。流行病学数据表明，由于该病无症状且缺乏系统性筛查，相当大比例的血糖代谢异常个体未被医疗系统发现。观察性研究表明，约50%的个体在被诊断为T2DM时，微血管或大血管并发症已经存在，这表明他们长期处于不利的代谢环境中。回顾性研究显示，过去二十年全球范围内健康寿命与预期寿命的差距在扩大。行为决定因素分析揭示了异质性模式。过去十年，久坐行为的患病率显著下降，而肥胖率基本保持稳定。相比之下，饮食质量出现明显恶化。从人口统计学角度看，人口逐渐老龄化进一步放大了血糖代谢异常的流行病学负担。基于人群的研究表明，血糖异常的患病率在50岁后呈指数增长，与胰岛素抵抗、内脏肥胖和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）的增加同步。然而，较新数据表明，血糖异常在年轻群体中的扩散也在增加，这与超重、久坐行为和以高消费超加工食品为特征的饮食模式相关。总之，这些发现勾勒出血糖异常是一种流行病学上普遍存在的状况。其高患病率，加上与心血管事件和死亡的强关联，使得制定旨在早期识别高危个体和实施有效生活方式及营养干预的初级和二级预防策略成为优先事项。
1.3. 血糖代谢异常、胰岛素抵抗与生殖健康
血糖代谢异常和胰岛素抵抗对生殖和激素健康具有临床相关影响，反映了葡萄糖代谢、内分泌调节和血管功能之间的密切相互作用。以性别为导向的心脏代谢预防方法日益被认为是必要的，因为代谢风险在女性和男性中遵循不同的生物学和临床轨迹，并在整个生命过程中存在特定的脆弱窗口。在此框架内，生殖障碍可能是系统性代谢功能障碍的早期临床表现，预示着明显的心-肾-代谢疾病的发展。
1.3.1. 女性胰岛素抵抗作为一种病理生理现象
胰岛素抵抗不仅代表一种病理状况，也可能作为女性生命特定阶段的生理适应而发生。可识别三个关键阶段：青春期，暂时的胰岛素抵抗增加支持躯体生长和性成熟；妊娠期，以生理性母体和胎儿胰岛素抵抗为特征，功能上为胎儿供能；绝经期，雌激素水平下降与胰岛素抵抗增加、脂肪组织向内脏隔室重新分布以及心脏代谢状况恶化相关。在存在环境、营养和遗传-表观遗传易感性的情况下，这些生理适应可能演变为持续性胰岛素抵抗。其中，糖尿病家族史以及小于胎龄儿（SGA）或宫内生长受限（IUGR）出生尤其相关，这些状况与内在的胰岛素抵抗和年轻时血糖异常风险增加相关。
1.3.2. 胰岛素抵抗与妇科疾病
在妇科领域，胰岛素抵抗是多种临床状况的常见病理生理驱动因素。其中，多囊卵巢综合征（PCOS）构成了最具代表性的范例。流行病学研究指出，60-75%的超重或肥胖PCOS女性以及18-30%体重正常的PCOS女性表现出胰岛素抵抗，而高达85%的患者存在与超重或肥胖相关的代偿性高胰岛素血症。高胰岛素血症增强了卵巢雄激素的产生，改变了颗粒细胞功能，并导致排卵功能障碍、无排卵和不孕。尽管胰岛素抵抗未被纳入鹿特丹诊断标准，但它目前被认为是PCOS的主要发病机制之一，也是长期心脏代谢风险的关键决定因素。
1.3.3. 绝经与心脏代谢风险
随着绝经过渡期，雌激素水平的降低导致代谢异常加速，表现为胰岛素抵抗增加、脂肪组织向“男性型”表型重新分布、血糖和血脂参数恶化，以及心血管风险显著增加。有PCOS病史的女性在绝经后时期，与普通人群相比，口服葡萄糖耐量试验（OGTT）期间表现出更明显的血糖和胰岛素反应，从而构成更高的心脏代谢风险特征。
1.3.4. 从生育到心血管预防
在临床实践中，女性经常因生殖问题就诊，而潜在的糖代谢异常常未被识别。早期识别血糖代谢异常和胰岛素抵抗可改善排卵规律性和生殖结局，降低妊娠糖尿病和产科并发症风险，预防向T2DM、MAFLD和心血管疾病的进展，并降低绝经后女性的心脏代谢负担。在此背景下，血糖代谢异常成为系统性脆弱性的早期标志，在心血管风险历来被低估的女性群体中尤其重要。对女性胰岛素抵抗和血糖异常的管理主要基于生活方式干预。然而，其背后病理生理的复杂性和风险暴露的持续时间长，通常需要额外的支持性策略。因此，有针对性的营养和功能食品干预可能成为一种合理的补充，特别是对于患有PCOS、超重、处于绝经过渡期或有妊娠糖尿病史的女性。除了营养成分，新出现的证据表明，进食时间和昼夜节律同步性可能影响代谢和生殖结局。
1.3.5. 血糖代谢异常与男性性健康
血糖代谢异常的生殖后果不仅限于女性。在男性中，血糖异常与性功能障碍相关，特别是勃起功能障碍（ED），这日益被视为内皮功能障碍和心脏代谢脆弱性的早期标志。一项纳入9项观察性研究的荟萃分析显示，与血糖正常者相比，糖尿病前期男性患ED的患病率显著更高。这些发现支持将ED解释为与早期血糖异常相关的血管功能障碍的临床表现，其驱动因素包括氧化应激、炎症和一氧化氮信号受损，这些也是动脉粥样硬化和心血管疾病发展的核心机制。
2. 功能食品与血糖代谢异常：生物学原理与临床证据
功能食品是一类对心脏代谢疾病相关的代谢和血管通路具有已证实生物活性的生物活性化合物和标准化植物复合物。在血糖代谢异常的背景下，其意义在于能够调节核心病理生理机制。与针对已确定疾病的单靶点药物不同，功能食品通常具有多靶点和多效性作用，使其在概念上适用于对存在亚临床或临界改变的个体进行早期干预和代谢风险调节。多种生物活性化合物已被研究用于管理糖尿病前期和血糖代谢异常。然而，并非所有被研究的化合物都表现出相同水平的临床稳健性。因此，我们选择了机制原理相对更强、临床证据较一致的营养保健品进行讨论。以下章节讨论的功能食品化合物说明了管理血糖代谢异常的机制整合方法，因为它们针对互补且可能协同的通路。
2.1. 对葡萄糖代谢有证据的微量营养素和生物活性化合物
2.1.1. 维生素D
维生素D缺乏与全身炎症增加和更强的胰岛素抵抗相关，支持了其在血糖代谢异常和心脏代谢风险增加受试者中的潜在相关性。维生素D通过多种生物学机制在葡萄糖代谢调节中发挥直接作用。维生素D受体（VDRs）在胰腺β细胞中表达，这些细胞也拥有其羟化所需的酶。此外，胰岛素基因的启动子区域包含一个维生素D反应元件（VDRE），支持维生素D参与胰岛素分泌的调节。随机对照试验（RCTs）表明，维生素D补充剂在减少从糖尿病前期进展为2型糖尿病（T2DM）方面有适度益处。个体参与者数据荟萃分析显示，糖尿病风险显著降低15%，回归血糖正常的几率增加30%。额外的荟萃分析证实，在糖尿病前期个体中，进展风险降低约10%，血糖正常逆转几率增加24%。较高的试验中达到的25(OH)D水平与较低的糖尿病风险相关。重要的是，益处似乎取决于基线维生素D状态。总之，在糖尿病前期个体中补充维生素D与进展为T2DM的风险适度降低和回归血糖正常的几率增加相关，最有力的证据见于基线维生素D缺乏的个体。
2.1.2. 铬
铬是参与维持正常葡萄糖稳态的必需微量元素。一项RCTs的系统综述和荟萃分析评估了铬补充剂在糖尿病中的有效性和安全性。总体而言，铬补充与空腹血糖显著降低和血糖控制适度改善相关，而对HbA1c的影响在不同研究间不太一致。基于此证据，欧洲食品安全局（EFSA）已批准了铬与维持正常血糖水平相关的健康声明，使其成为该领域少数具有正式适应症的微量营养素之一。
2.1.3. 类黄酮和富含抗氧化剂的食物
在回顾性和观察性证据中，富含抗氧化剂食物的较高膳食摄入量与较低的心脏代谢风险和死亡率持续相关，尽管因果关系无法确定。一项关于膳食总抗氧化能力（TAC）和血糖异常的剂量反应荟萃分析报告，较高的TAC与糖尿病前期和糖尿病风险降低相关。补充这些发现，一项纳入15项前瞻性队列研究的荟萃分析表明，较高的类黄酮摄入量与较低的心血管疾病死亡率和临界的全因死亡率降低相关。更大规模的汇总分析证实了与全因死亡率和心血管疾病死亡率的负相关。具体关于2型糖尿病发病率，一项对8项前瞻性研究的荟萃分析发现，较高的类黄酮摄入量与T2DM风险适度降低相关。总之，这些数据表明，富含类黄酮的饮食模式与降低的心脏代谢风险之间存在一致关联。
2.2. 植物复合物在管理血糖代谢异常中的应用
近年来，越来越多的实验和临床证据记录了特定植物提取物在调节葡萄糖代谢和心脏代谢风险中的作用。与单一微量营养素不同，植物来源的植物复合物发挥多靶点作用，同时影响肠道碳水化合物吸收、胰岛素敏感性、线粒体功能、慢性低度炎症和餐后血糖反应。这种方法在血糖异常阶段尤为相关，该阶段的特点是早期但已结构化的代谢改变，其中对病理生理通路的整合调节可能产生有临床意义的益处。
2.2.1. 芒果
芒果是一种富含多酚的水果，提供口酮、类黄酮、类胡萝卜素和膳食纤维，这些化合物具有已证实的抗氧化和代谢活性。临床前证据表明，补充芒果可改善空腹血糖、减少肥胖并增强胰岛素敏感性，部分通过激活AMPKα和SIRT1通路实现。人体转化证据日益增多。一项双盲随机安慰剂对照试验显示，补充纯芒果苷显著改善了甘油三酯、游离脂肪酸、高密度脂蛋白胆固醇和胰岛素抵抗指数。在糖尿病前期成人中进行的一项随机对照试验报告，每日食用新鲜芒果可显著降低空腹血糖，改善胰岛素敏感性。总体而言，现有证据表明，芒果来源的植物复合物可能发挥胰岛素增敏和代谢益处，特别是在血糖异常或心脏代谢风险增加的受试者中。
2.2.2. 苦瓜
苦瓜含有多种生物活性化合物，有助于其已证实的降糖特性。临床前和机制研究表明，其代谢效应通过多种互补途径介导。临床证据虽然存在制剂和剂量异质性，但提示了潜在的代谢益处。一项近期荟萃分析显示，与安慰剂或标准治疗相比，补充苦瓜可显著降低胰岛素抵抗并改善总体血糖控制。总之，现有证据支持苦瓜作为早期血糖异常和胰岛素抵抗的辅助营养策略的潜在作用。
2.2.3. 苹果
苹果是多酚的重要来源。临床前研究表明，苹果原花青素通过抑制肝脏促炎细胞因子的表达来改善胰岛素抵抗。人体证据同样可得。干预研究显示，补充苹果多酚可降低餐后血糖反应。额外的随机双盲安慰剂对照试验报告了空腹血糖、血清尿酸和血管氧化应激生物标志物的显著降低，并伴有内皮功能的改善。长期观察性证据表明，经常食用苹果和梨与2型糖尿病发病风险显著降低相关。总之，现有证据表明，苹果来源的多酚可能有助于改善葡萄糖处理和血管功能。
2.2.4. 植物复合物组合的生物学原理
不同标准化植物提取物的组合代表了管理血糖代谢异常的一种合理方法，因为它允许协调干预胰岛素抵抗和早期代谢功能障碍涉及的多种病理生理机制。在此背景下，芒果、苹果和苦瓜提取物的组合因其作用机制的互补性而显得尤为相关。芒果提取物通过激活AMPK和SIRT1通路发挥胰岛素增敏作用。苹果多酚主要在肠道和血管水平发挥作用。苦瓜通过其独特但互补的机制完善了该组合的作用谱。实验和临床证据表明，这些植物复合物的组合可能产生比单一提取物更强的协同效应。这些效应在女性群体中尤为引人关注，其中胰岛素抵抗是多种妇科疾病的常见病理生理节点。然而，这些生物活性化合物的组合对男性群体也可能具有相关性。
3. 早期诊断和干预策略：全科医生和患者的作用
血糖代谢异常应被视为心-肾-代谢连续统一体的早期阶段，而非血糖正常与T2DM之间的过渡状态。即使轻微但持续的血糖改变也与心血管和代谢风险增加相关。因此，早期识别对于预防进展和器官损伤至关重要。全科医生（GP）在此过程中扮演核心角色。作为与医疗系统的第一接触点，全科医生能够发现细微但持续的异常。单纯依赖诊断阈值可能会延迟干预并导致临床惰性。在此情境下，甘油三酯-葡萄糖指数（TyG指数）作为一种简单、可重复且经过验证的工具脱颖而出，能够早期识别“持续性血糖异常”状态并进行有效的心血管风险分层。此阶段的管理应侧重于风险调节而非分类诊断。生活方式干预仍然是护理的基石。对于不适合药物治疗的心脏代谢风险增加的特定个体，有针对性的营养方法和基于证据的营养保健品可以通过改善胰岛素敏感性和血糖控制提供额外支持。患者的参与同样重要。由于血糖代谢异常常无症状，风险感知和对预防措施的依从性常常有限。因此，需要结构化教育将实验室发现转化为持续的行为改变。为心血管预防推荐的干预措施也降低了进展为T2DM的风险。应采用整合和纵向的方法，基于早期检测、生活方式优化以及适当情况下的营养支持，以预防进展为T2DM。
营养保健品作为预防与治疗之间的桥梁
在血糖异常的连续统一体中，营养保健品被定位为初级预防和药物治疗之间的治疗桥梁。其原理不仅在于血糖控制，更在于调节关键病理生理过程的能力。临床证据表明，多种营养保健品化合物可以改善替代代谢结局。然而，这些效应的幅度和一致性因具体化合物、制剂、基线代谢状态和研究持续时间而异。因此，营养保健品不应被视为药物治疗的替代品，而应被视为可补充生活方式措施的辅助干预措施。在此背景下，区分获得EFSA授权健康声明的微量营养素（如铬）与其他生物活性化合物很重要。考虑到现有证据，血糖代谢异常应被识别为心脏代谢疾病的早期阶段，已伴有亚临床器官损伤和不良事件的可量化增加。临床目标不再是等待达到糖尿病的诊断阈值，而是提前干预，将患者从潜在风险的“灰色地带”转向主动的、个性化的、基于证据的管理。有效的策略应包括：通过简单且可重复的标志物进行早期识别；结构化的生活方式干预；纠正营养缺乏；有针对性地使用营养保健品；以及对心脏代谢风险的纵向监测。只有这种预期性的、整合的方法才能真正预防向明显糖尿病及其心血管并发症的进展，有助于缩小预期寿命与健康预期寿命之间的差距。
